老年食管癌患者胸腹腔镜根治术后肺部并发症的危险因素及预测模型

章甜甜 金依涵 吕德珍

食管癌是全球性重大公共卫生问题之一,目前其发病率呈上升趋势,全球发病率位列第七,癌症相关死亡率位列第六[1]。胸腹腔镜根治手术是食管癌的标准治疗策略,但术后并发症发生率较高,严重影响了患者预后[2]。其中,术后肺部并发症(postoperative pulmonary complications, PPCs)是最为常见的并发症之一,发生率可高达13%～38%[3],尤其是在老年患者中,该并发症与术后预后不良密切相关[4]。故而,探索PPCs的独立预测因素、建立术前风险预测模型对于老年食管癌患者的预后改善极其重要。目前国际上针对PPCs的预测工具研究较少,本研究旨在通过多因素回归分析筛选PPCs的独立危险因素并构建列线图风险模型,以期为老年食管癌患者提供PPCs的个体化风险预测。

资料与方法

一、研究对象

本研究回顾性纳入2019年2月至2022年2月期间于我院行胸腹腔镜根治术的老年食管癌患者作为研究对象。纳入标准:(1)年龄65～85周岁的老年患者;(2)接受胸腹腔镜食管癌根治术,术后病理确诊为食管癌;(3)手术及麻醉由同一治疗小组完成。排除标准:(1)术前即伴有肺部并发症;(2)近6个月有胸腹手术史;(3)合并有其他系统肿瘤或远处转移;(4)行开放或中转开放手术;(5)术前接受新辅助放化疗;(6)临床资料不全。本研究经医院伦理委员会批准(2023DZKY-001-01)。入组患者均签署手术知情同意书。

二、研究方法

入组患者根据术后7天内是否发生PPCs分为两组。PPCs诊断标准依据之前报道的文献[5],并发症包括肺炎、支气管痉挛、肺不张、肺充血、呼吸衰竭、胸腔积液、气胸,或术后意外需要机械通气、持续气道正压通气或无创或有创通气。这些项目的诊断依据为患者的症状、体征及影像学等辅助检查。在术后7天内,任一项为阳性则诊断为PPCs阳性。

从患者的医疗记录中收集如下数据:(1)基线资料:包括患者年龄、性别、体质指数(body mass index, BMI)、术前并存病(高血压、糖尿病、心梗等)、吸烟及饮酒史;(2)临床相关资料:包括肺功能相关指标[第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1),用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、FEV1/FVC]、美国麻醉师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级、手术时间、术中出血量、尿量、TNM分期及病理类型;(3)术前血液指标:包括血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白细胞计数(white blood cell,,WBC)、白蛋白(albumin,Alb)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)、中性粒细胞(neutrophil,N)、单核细胞(monocyte,M)、淋巴细胞(lymphocyte,L)、血小板(platelet,Plt)等。

改良虚弱指数(modified frailty index,mFI)是按既往研究[6],纳入11项变量,包括:①依赖性功能状态;②糖尿病史;③30天内有肺炎史或慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)加重;④30天内充血性心力衰竭加重;⑤6个月内心梗;⑥30天内心绞痛或冠脉介入手术;⑦需药物干预的高血压;⑧外周血管疾病;⑨急性感觉障碍;⑩短暂性脑缺血发作;脑血管意外。阳性即为1分,mFI值为11项分数总和除以11计算所得,为了方便理解和统计,本研究中mFI值记录为阳性项目数值。白蛋白/纤维蛋白原比值(albumin/fibrinogen ratio,AFR)为Alb与Fib比值,中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)为N与L比值,淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)为L与M比值,血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)为Plt与L比值。

三、统计学分析

采用SPSS 22.0、Graphpad 9.0及R软件进行统计分析,组间比较分析采用卡方检验(计数资料)、t检验(符合正态分布的计量资料)和Mann-WhitneyU(不符合正态分布的计量资料)检验。采用受试者工作(receiver operator characteristic,ROC)曲线分析连续性变量对PPCs的预测及临界值。PPCs的独立危险因素采用单、多因素Logistic回归分析。筛选出的独立危险因素进一步纳入列线图风险预测模型。双侧P<0.05表示有统计学意义。

结 果

一、基线及临床参数比较

本研究共纳入206例老年食管癌患者,行胸腹腔镜根治术后,其中53例术后7天内发生了PPCs,发生率为25.7%(53/206)。两组患者基线及临床相关参数详(见表1),结果提示PPCs组患者年龄(P=0.003)、ASA分级(P=0.028)、手术时间(P=0.010)和术中出血量(P=0.045)均高于非PPCs组患者,而FEV1/FVC(P=0.043)低于非PPCs组患者,差异有统计学意义,而其它参数组间比较均无统计学差异(P>0.05)。

表1 两组患者基线及临床相关指标比较

二、血液相关指标

两组患者血液相关指标详(见表2),结果显示PPCs组患者CRP异常比例(P=0.045)、NLR(P<0.001)、mFI(P<0.001)均高于非PPCs组,而AFR(P<0.001)、LMR(P=0.030)水平则低于非PPCs组患者,其余指标无明显差异(P>0.05)。

表2 两组患者血液指标比较

三、PPCs独立危险因素分析

将(表1,2)中P<0.05的10个指标进一步纳入单因素、多因素Logistic回归模型中,结果如(表3)所示,年龄(OR:2.56,95%CI:1.88～3.87,P=0.005)、NLR(OR:1.82,95%CI:1.05～3.21,P=0.036)、mFI(OR:2.11,95%CI:1.18～3.74,P=0.009)是术后7天内发生PPCs的三个独立危险因素。AFR(OR:0.43,95%CI:0.33～0.58,P<0.001)为保护因素。

表3 PPCs独立危险因素Logistic回归分析

四、变量对PPCs预测价值

ROC曲线分析(图1)结果显示年龄(AUC:0.637,临界值:75.5,P=0.003)、AFR(AUC:0.852,临界值:10.55,P<0.001)、NLR(AUC:0.725,临界值:3.25,P<0.001)、mFI(AUC:0.725,临界值:2.5,P<0.001)均为PPCs的有效预测因子。

图1 年龄(A)、AFR(B)、NLR(C)、mFI(D)对PPCs预测价值ROC曲线分析

五、PPCs预测模型构建及评估

本研究进一步将多因素Logistic回归分析所得4个独立影响因素用R构建了列线图风险模型(见图2),可见AFR、mFI所占分值比例较高。随后进一步用本研究中206例患者(训练集)和另外80例患者(验证集)对该预测模型进行了内部和外部评估。该模型ROC曲线评估结果提示C-指数分别为0.905(图3A)和0.904(图3B);calibrate拟合曲线结果提示训练集(图4A)和验证集(图4B)的实际曲线与矫正曲线拟合较好,且与理想曲线接近;DCA曲线结果显示训练集(图5A)和验证集(图5B)的模型的临床效益均显著优于“所有”和“无”曲线。这些结果均提示了该列线图风险模型对PPCs的预测价值良好。

图2 食管癌根治术PPCs列线图预测模型

图3 PPCs列线图预测模型ROC曲线评估

图4 PPCs列线图预测模型calibrate曲线评估

讨 论

PPCs是食管癌根治术后常见的并发症之一,与预后不良密切相关。本研究中老年食管癌患者根治术后PPCs发生率为25.7%,与张继如等人[7]所报道的23.8%非常接近,高于张义兵等人[8]报道的17.37%,Yoshida等人[9]报道的17.7%和Ohi等人[10]报道的21.3%。不同研究中所报道的PPCs发生率差异较大的原因可能与样本量、患者的年龄、手术方式、术前并存病等因素有关。

本研究通过单因素、多因素Logistic回归分析筛选出了PPCs的4个独立影响因素,包括年龄、AFR、NLR和mFI。既往已有很多研究证实年龄是术后很多并发症的独立影响因素,包括出血[11],术后伤口感染[12]等。Wu等人[13]针对1889例行肝切除术的肝细胞癌患者进行了回顾性分析,结果发现年龄是肝切除术后PPCs的独立危险因素。同样,Emile等人[14]也提出,在行腹腔镜下减重代谢手术的肥胖症患者中,年龄增加也伴随着PPCs发病率的增加。这些研究均与本研究结果相一致。AFR为Alb与Fib比值,能够很好的反映患者机体的营养、炎症及凝血功能状态,在临床中已作为良好的预后因素而广泛应用于不同病种的人群[15-16]。NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值,可以有效的反映机体的炎症状态,也已被报道能够作为有效的预后因素[17]。但AFR、NLR是否能够独立预测PPCs的发生目前国际上还鲜有报道,而本研究的多因素回归分析结果则首次揭示了这两者均为老年食管癌术后PPCs的独立危险因素。机体的炎症及营养状态是影响患者术后恢复的重要因素,持续的炎症状态及营养缺乏可导致机体免疫功能下降,从而导致肺炎、胸腔积液及肺不张等肺部并发症的发生[18]。此外,mFI是评估老年患者虚弱状态的有效指标,可以很好的反映患者机体的生理功能储备、全身健康状态,虚弱对于手术患者的术后并发症和预后均有着不利的影响[19]。

此外,本研究根据这4个因素构建了预测模型,内部和外部验证结果提示该模型对于老年食管癌患者术后PPCs的预测价值良好。该模型能够根据各项参数的评分总和个体化的计算出患者术后PPCs的风险,对于术后PPCs的预测、预防及预后改善均有着非常积极的临床价值。