达格列净对血糖控制良好2 型糖尿病患者血糖波动的影响

齐伟，陈兰英，刘春梅

泰州市第四人民医院内分泌科，江苏泰州 225300

2 型糖尿病患者逐年上升，已成为威胁人类健康的主要常见疾病，良好的血糖控制可改善患者预后，提高生活质量，血糖波动是独立于HbA1c 之外的另一重要的血糖控制评价指标，减少血糖波动已受到临床医生越来越多的关注。持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）可以得到连续的血糖谱，能够更全面地了解血糖波动情况，为优化糖尿病患者的血糖管理提供了新手段。达格列净作为第一个在中国上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2）抑制剂，目前已广泛应用于临床。研究表明，达格列净可明显降低血糖，控制血糖波动，提高胰岛细胞功能，且不增加低血糖等不良反应[1]。本研究回顾性分析2020 年1 月—2022 年10 月泰州市第四人民医院住院的60 例血糖控制好转后行72 h 动态血糖监测的2 型糖尿病患者的临床资料，旨在探讨达格列净对血糖控制良好的2 型糖尿病患者血糖波动的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析于本院住院的60 例血糖控制好转后行72 h 动态血糖监测的2 型糖尿病患者的临床资料，按更换降糖方案不同分为对照组和观察组，各30 例。观察组中男18 例，女12 例；平均年龄（55.57±9.18）岁。对照组中男16 例，女14 例；平均年龄（57.97±9.48）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合1999 年世界卫生组织对2 型糖尿病诊断标准。

排除标准：糖尿病急性并发症者；妊娠糖尿病者；特殊类型糖尿病者；严重肝肾功能不全者；合并急性心脑血管疾病者。

1.3 方法

患者入院后停用原降糖方案，保留二甲双胍，予胰岛素泵诺和锐（国药准字J20100123；规格：3 mL∶300 U）皮下注射降糖治疗，达到预期目标后（空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜10.0 mmol/L）停用胰岛素泵。 对照组予诺和锐30（国药准字S20133006；规格：100 U/mL，3 mL/支）+二甲双胍[国药准字H20023371；规格：0.85 g/（20 片·盒）]治疗，诺和锐30 早晚餐前皮下注射，早餐前剂量为胰岛素泵内6:00-18:00 的基础量+早餐前和午餐前大剂量，晚餐前剂量为胰岛素泵内18:00-6:00 的基础量+晚餐前大剂量，二甲双胍口服，早晚各1 次，0.85 g/次。观察组在对照组治疗基础上加用达格列净[国药准字HJ20170118；规格：10 mg/（14 片·盒）]口服，1 次/d，1 次10mg，为患者佩戴72 h 动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring system, CGMS），同时每天监测3 餐前和睡前指尖血糖。

1.4 观察指标

用BECKMAN 多模块全自动生化分析仪分析：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、肌酐（serum creatinine, Scr）、尿酸（serum uric acid, SUA）。

采用软件分析系统处理动态血糖监测数据得出下列参数：血糖平均值（mean blood glucose,MBG）、葡萄糖标准差（standard deviation, SD）、变异系数（coefficient of variation, CV）、平均葡萄糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion, MAGE）和葡萄糖目标范围内时间（time in range, TIR）。

在监测期间有明显交感神经兴奋（如心悸、焦虑、出汗、饥饿感等）和中枢神经症状（如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷）或血糖＜3.9 mmol/L 定义为低血糖。

1.5 统计方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，进行t检验；计数资料以例数或（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前临床指标比较

两组患者治疗前HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDLC、Scr、SUA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前临床指标比较(±s)

表1 两组患者治疗前临床指标比较(±s)

images/BZ_104_271_387_2275_445.png对照组（n=30）观察组（n=30）t 值P 值9.5±1.91 8.88±1.84 1.285 0.204 2.01±1.29 1.87±0.96 0.495 0.623 4.37±1.08 4.46±1.04-0.339 0.735 2.66±0.85 2.84±0.83-0.791 0.432 1.14±0.25 1.12±0.16 0.451 0.654 59.16±14.27 60.57±17.18-0.347 0.730 288.18±73.27 283.82±87.83 0.209 0.835

2.2 两组患者72 h 动态血糖监测指标比较

观察组MBG、SD、CV、MAGE 低于对照组，TIR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者72 h 动态血糖监测指标比较(±s)

表2 两组患者72 h 动态血糖监测指标比较(±s)

组别对照组（n=30）观察组（n=30）t 值P 值MBG（mmol/L）8.04±1.27 7.09±0.96 3.279 0.002 SD（mmol/L）2.50±0.81 1.75±0.74 3.707＜0.001 CV（%）29.26±7.48 24.44±8.63 2.314 0.024 MAGE（mmol/L）5.70±2.11 4.54±1.96 2.199 0.032 TIR（%）76.67±14.10 88.93±11.08-3.747＜0.001

2.3 两组患者低血糖发生率比较

观察组5 例（16.7%）发生低血糖，对照组12 例（40.0%）发生低血糖，观察组低血糖发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.022，P=0.045）。

3 讨论

糖尿病是胰岛素分泌缺陷或胰岛素利用障碍引起的一种以血糖升高为主要特征的内分泌代谢性疾病[2]。我国糖尿病患病率仍在上升，2015—2017 年达到11.2%[3]。糖尿病患者的血糖波动情况正受到临床医生越来越多的关注，CGM 能了解血糖波动趋势，发现隐匿性高血糖和低血糖，尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖[4]。短期和长期血糖波动与糖尿病慢性并发症的相关性已有较多临床证据支持，血糖波动异常除了通过氧化应激和慢性炎症等机制外，尚通过表观遗传学改变导致血管损伤[5]。血糖波动，特别是低TIR 和高SD，与糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变相关，还与心血管疾病的发生、心血管疾病病死率、全因病死率有关[6]。血糖波动还可导致糖尿病患者认知功能障碍，其发病机制可能与胰岛素抵抗、氧化应激、脑血管病变、炎症损伤、脑细胞凋亡以及β 淀粉样蛋白聚集等有关[7]。因此减少血糖波动，实现血糖精细化管理有助于改善糖尿病患者远期预后。持续葡萄糖监测技术已提供了包括SD、CV、MAGE 和TIR在内的一系列血糖波动指标[8]。其中TIR 与平均血糖高度相关，是评价血糖达标的关键指标，可用于评估2 型糖尿病患者微血管及大血管并发症的发生和严重程度[9]。MAGE 是评估日内血糖波动的精确指标之一，SD 与CV 相似，即数值越大，表示血糖波动越大。SGLT2 抑制剂通过减少肾小管葡萄糖重吸收的新机制起作用，其作用独立于胰岛素，不会加剧胰岛素相关风险，如低血糖和体重增加[10]。达格列净作为SGLT-2 抑制剂除具有较强的降糖作用外，也可以减轻体质量、降低血压、改善心肌能量代谢、抑制动脉粥样硬化，对肾脏及心血管具有保护作用[11-13]。有研究结果显示，达格列净治疗血糖控制不达标的T2DM 患者，可有效降低血糖，控制血糖波动，且不会明显增加不良反应[12]。Henry RR 等[11]研究表明，达格列净降低了餐后血糖，并显著降低血糖波动，很少有症状性低血糖事件发生。Meta 分析结果显示，达格列净组低血糖发生率与安慰剂组相近（P＞0.05），表明达格列净可有效治疗糖尿病患者，不增加低血糖发生率[12]。本研究旨在观察达格列净对血糖波动的影响，通过CGMS 得出SD、CV、MAGE、TIR 等指标，结果表明达格列净可提高TIR，降低SD 及CV，可减少血糖波动，且不增加低血糖风险，从而使血糖控制水平得到改善。

综上所述，对无SGLT2 抑制剂禁忌证的2 型糖尿病患者，加服达格列净可在降低血糖的同时减少血糖波动，且不增加低血糖风险，从而改善预后，为患者带来远期获益。但达格列净会增加泌尿生殖系统感染的风险，包括真菌性外阴阴道炎在内的生殖器感染。因此临床应用中，对尿路和生殖器感染的高风险人群要重点关注，以便患者能够得到更好的治疗效果。