基于数据挖掘研究名老中医治疗腹泻组方的用药规律

赵浩斌 翟双庆

(北京中医药大学中医学院,北京,100029)

腹泻是指以日排便次数大于3次,或者日排便量超过200 g为主症的疾病。从发病机制上可以分为渗透性腹泻和分泌性腹泻,从病情上可以分为急性腹泻和慢性腹泻。每年有5%～7%的人群患急性腹泻,有3%～5%的人群患超过4周以上的慢性腹泻[1]。一份有关北京腹泻人群的调查显示,北京每年会发生腹泻18万～19万例,这其中大约有35%是感染性腹泻(急性肠胃炎)[2]。联合国儿童基金会一份报告显示,2017年腹泻占全世界5岁以下儿童死亡的8%,每天有超过1 400例儿童死于腹泻[3]。老年人群腹泻的发病与免疫系统功能下降、年龄增长引起的肾功能下降及营养摄入不良有关[1]。在美国,相比于20～29岁的年轻人而言,慢性腹泻在70岁以上的老年人中更为常见[4]。治疗上,PEETERS等[5]提出善宁(Sandostatin®)是目前可以治疗包括化疗在内所引起的多种腹泻的有效药物。但对于老年腹泻患病人群长期服药可诱发多种不良反应。中医药以其独特优势在腹泻治疗中发挥重要作用[7]。

腹泻根据其临床症状表现属于中医“泄泻”范畴。泄泻始见于《太平圣惠方·治脾劳诸方》“胃气不和,时有泄泻”。《中医内科学》定义泄泻为:大便次数增多,粪质溏薄或完谷不化,甚至泻出如水样便为临床特征的疾病[6]。可见,腹泻符合其定义内涵范围。其中“泄”与“泻”都可以表示腹泻,二者的差别只在于缓峻之势。《黄帝内经》虽无明确“泄泻”一词,但提出了“濡泻”“洞泻”“飧泄”“鹜溏”“暴注”等描述不同症状的不同类型的泄泻。名老中医是当代中医药学术发展的杰出代表,代表了中医药发展水平现阶段最高水准。重视名老中医腹泻治疗经验有助于提高中医师临床水平有助于推动中医药在腹泻理论继承和创新。名老中医对泄泻的治疗有着独到见解。例如,张大宁提出温补肾阳、升发阳气为治疗大法[7];杨春波强调慢性泄泻以脾胃湿热为主病机,提出祛湿、清化、健脾肾和舒络的治疗法则[8];徐景藩提出温清并用,补泻兼施为用药法则[9]。吴皓萌等[10]研究发现国医大师在治疗上重视脾虚,以恢复脾胃气机为本,用药上多以补脾益气为主。

综上所述,腹泻是一种较为常见却不容忽视的疾病。中医从《黄帝内经》就开始对其进行分类和阐释,研究名老中医腹泻治疗经验对《黄帝内经》理论的传承发展具有非凡的意义,既是对《黄帝内经》与中医药核心理论的传承研究,也是对名老中医腹泻治疗经验和学术思想的高度总结和升华,是中医“守正创新”理念指导下的极具理论和临床意义的中医药传承发展研究。故本文将依托名医传承平台上的有关数据,利用数据挖掘相关软件,结合《黄帝内经》相关理论对名老中医治疗腹泻用药经验和规律进行讨论。

1 资料与方法

1.1 数据来源 病例数据来源于2018年12月至2021年11月FangNet平台收录的西医诊断显示为腹泻、中医诊断显示为泄泻的病例。

1.2 诊断标准 根据《消化系统常见病功能性腹泻中医诊疗指南(基层医生版)》,至少75%的粪便为稀便(糊状便)或水样便,不伴有腹痛和肠道器质性病变。患者就诊前症状出现至少6个月,最近3个月符合功能性腹泻诊断标准。

1.3 纳入标准 1)符合功能性腹泻诊断标准;2)年龄与性别不限;3)均为名老中医临床所开处方;4)患者症状及处方等资料信息完整。

1.4 排除标准 1)处方主要不是治疗腹泻;2)腹泻型肠易激综合征、炎症性肠病、慢性菌痢、阿米巴肠病;3)由于手术和服用药物引起的腹泻,如药物或药物间相互作用引发的慢性腹泻和胆囊切除术后的腹泻;4)由原发疾病引起的腹泻,如慢性胰腺炎和胰腺癌引起的腹泻、糖尿病腹泻和甲状腺功能亢进、肝炎、肝硬化、肝癌等引起的腹泻。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 将入选的131首方剂和177味中药录入Microsoft Excel软件中,利用Excel表格进行二分量数据转换,方剂中出现的某味药物记为“1”,没有出现则记为“0”。

1.5.2 数据库的规范 根据2020版《中华人民共和国药典》[11]和《中药学》[12]对中药名称、分类、四气五味和归经等进行统一规范。例如炒白术统一规范为白术,煅龙骨规范为龙骨,枣仁规范为酸枣仁,云茯苓规范为茯苓、焦三仙拆分为山楂、神曲、麦芽等。四气规范为寒、热、温、凉、平;五味归为辛、酸、甘、淡、咸、苦、涩;药物分类依据《中药学》分为解表药、补虚药、利水渗湿药等;归经如肺胃三焦经则拆分为肺经、胃经和三焦经。

1.6 数据分析 本文采用频数统计、关联规则分析、系统聚类分析、因子分析以及复杂网络分析,分别利用Microsoft Excel 2019、IBM SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0、Gephi 0.9.2软件对数据进行分析。

频次统计分析是对某一对象在整体中出现的次数和频率进行统计和分析,并据此获得相关信息的方法[13]。该方法目前在中医药数据挖掘领域常作为后续研究的基础,其统计出的高频药物及其频次,后续可以进行关联规则、聚类分析或因子分析等。

关联规则分析可以挖掘出一组数据中各项目之间的关系。支持度揭示了前项与后项在整个集合中同时出现的概率。置信度揭示前项出现时后项也会出现的概率。借助SPSS Modeler软件,采用Apriori算法进行分析。为了获取药物的主要关联规则,找到治疗腹泻药物的核心配伍,将177味中药全部纳入,支持度最小值设置为20%,置信度最小值设置为90%,前项最大数为3。

聚类分析是对样本或变量进行分析的一种统计方法,目的是根据事物本身的特性将相似事务归类,被归为一类的事物具有较高的相似性,而不同类间的事物有着较大差异[14]。运用SPSS Statistics 26.0对频次不小于20的高频药物进行聚类分析,选择系统聚类,采用组间联结的方法,度量标准选择Pearson相关性。

因子分析的基本思想是从协方差矩阵或相关矩阵出发,根据相关性大小把原始变量分组,使得同组内的变量之间相关性较高,而不同的变量间的相关性则较低。每组变量用一个假想变量表示,将这个假想变量称为公共因子,其能反映原始变量的主要信息[14]。

复杂网络用来描述系统中个体之间的关系及系统的集体行为[15]。利用K-核心对核心药物进行筛选,同时对筛选后的网络图以中介中心性和度值进行量化。其中K-核心是指在一个图中,由多个节点组成的一组节点集,K表示这个节点集中每个节点的度都不小于K值。中介中心性数值的大小反映了经过某节点和边的数量,说明该节点在整个网络的重要性的大小,从而判断是否充当了枢纽。度值等于1个节点和其他邻接节点的个数[15],具备度中心的药物与其他药物直接配伍就越多。根据关联规则中支持度≥20%,置信度≥90%建立复杂网络模型并执行拓扑结构中的K-核心算法。

2 结果

2.1 频次统计 在131首方剂中,共涉及177味药物和18类药物,总计2 032次,其中涉及国医大师3位,全国名中医3位和师承指导导师5位。药物分为补虚药(27味)、清热药(20味)、解表药(17味)、理气药(16味)、收涩药(15味)、活血化瘀药(15味)、利水渗湿药(11味)、祛风湿药(9味)、化痰止咳平喘药(9味)、消食药(7味)、温里药(7味)、化湿药(6味)、安神药(6味)、平肝息风药(5味)、止血药(4味)、泻下药(1味)、驱虫药(1味)、开窍药(1味)。见图1。名老中医在治疗腹泻时,多以补虚药(570次,28.05%)、清热药(181次,8.91%)、解表药(148次,7.28%)、理气药(239次,11.76%)、利水渗湿药(193次,9.50%)、收涩药(162次,7.97%)为主。同时将177味药物全部纳入四气五味与归经统计中,结果显示,名老中医用药以温(73次)、辛(78次)、苦(75次)、甘(78次),入肝(82次)、肺(71次)、脾(71次)、胃经(70次)为主要特征。见图2～4。在177味药物中,频数大于20次的有32味药物。见表1。其中频数排名前5位的药物分别是白术(110次,8%)、茯苓(97次,7.05%)、陈皮(89次,6.47%)、甘草(82次,5.96%)、党参(74次,5.38%)。

表1 高频药物统计(频次≥20次)

图1 药物分类统计

图2 药物归经频次

图3 药物五味统计

图4 药物四气统计

2.2 关联规则分析 共得到关联规则104项,提取中药个数为4的条目进行展示。见表2,图5。

表2 4味中药关联规则(%)

图5 关联规则网络展示

2.3 聚类分析 共分为6组聚类。见表3。

表3 高频药物聚类分析药组提取

2.4 因子分析 结果显示,KMO为0.703>0.7,Bartlett球形度检验P=0.000,各项之间存在较强的依赖性,可以进行因子分析。采用主成分分析法,旋转方法使用凯撒正态化最大方差法,累计贡献率72.91%,共提取9个公共因子。见表4。

表4 高频药物公因子信息

2.5 复杂网络分析 结果显示节点数为80,边点数为1 767。选取排序前10位的中药的度值和中介中心性数值列出。白术、甘草、白芍、茯苓、陈皮、党参、薏苡仁是网络的核心节点。见图6。根据度值和中介中心性数值,白术无论在度值还是中介中心性方面均为第一,故白术是治疗腹泻的最为核心的药物。见表5。

表5 药物度值和中介中心性

图6 复杂网络K-核心展示(K=29)

3 讨论

3.1 脾体阴而用阳 名老中医治疗腹泻多以《黄帝内经》泄泻相关理论为基础进行辨证用药。《黄帝内经》认为泄泻归于脾,《素问·脏气法时论》曰:“脾病者……飧泻,食不化。”张景岳(张介宾)认为泄泻本于脾胃:“泄泻之本,无不由于脾胃。”[16]根据《黄帝内经》,脾是体阴而用阳:脾属湿土,应长夏,位居中,为阴中至阴,能够升发布散清阳之气。《素问·奇病论》曰:“五味入口藏于胃,脾为之行其精气。”《素问·经脉别论》曰:“上输于脾,脾气散精,上归于肺。”若脾不运化水谷精微则聚而成湿。湿为阴邪,脾在体为阴,且脾主湿,故湿邪多易伤脾而为患。脾以升发布散清阳为用,助清阳之气布散全身各处,而清阳之气不升反陷则会出现泄泻,故《素问·阴阳应象大论》曰“清气在下,则生飧泄”。

3.2 以祛湿为纲要,多法并举《素问·阴阳应象大论》点明治疗腹泻当以祛湿为要:“湿盛则濡泻”,《素问·至真要大论》提出用药原则是“湿淫于内,治以苦热……以淡泄之”。名老中医治疗腹泻用药经验是以祛湿为纲要。

3.2.1 健脾祛湿 名老中医治疗腹泻尤为重视健脾祛湿之法的运用。《素问·藏气法时论》提出使用味甘、苦之品以健脾祛湿:“脾苦湿,急食苦以燥之……脾欲缓,急食甘以缓之,用苦泄泻之,甘补之”。脾胃充足时,可以耐饥、饱、劳并平稳供养五脏六腑的能力被称为“缓”[17]。从频次统计分析可以发现名老中医用药以补虚药为首,多甘温之品,甘温(平)补阳(气),主入脾胃二经。高频药物的前5项药物是白术、甘草、茯苓、陈皮、党参,其中白术在使用频率最高。关联规则中支持度最高的前两项的药物是茯苓(补气健脾、燥湿利水)、党参(补脾益肺)、白术(补气健脾、燥湿利水)。复杂网络图拓扑分析显示名老中医主要使用基础方剂是四君子汤加陈皮。四君子汤能够补脾益气祛湿,伍陈皮(理气健脾、燥湿化痰)可以健脾行气祛湿。白术在复杂网络的核心药物中处于枢纽地位,这说明白术是名老中医治疗腹泻的最为核心的药品。白术味苦甘而性温,张锡纯认为白术最具土德,宜与多种药物配伍,善于健脾,化痰和止泻。研究表明白术能够调节免疫、提高胃肠道功能、调节肠道菌群、促进肠道黏膜溃疡恢复[18]。甘草,具有补、和、缓特性,与白术配伍可以补中益气健脾。党参替人参,味甘性平,伍白术补益脾土。茯苓配白术,一健一渗,水湿则有出路,水湿去则泻自止。此外,高频药物中的黄芪能够补气升阳,山药补益肺、脾、肾3脏之气,两药与白术和甘草同用可以健脾益肺,升阳止泻。此外核心药物薏苡仁(利水渗湿、健脾止泻)伍白术,加强健脾利水祛湿的效果。

3.2.2 清热燥湿 根据频次统计,苦寒药物仅次于辛温和甘温之品。苦寒能清热燥湿。《素问·至真要大论》认为急性腹泻是由湿热邪所致:“暴注下迫,皆属于热。”关联规则中存在半夏→吴茱萸+黄连+甘草,F1和C1都有着类似的药物组合,均以清热燥湿为主:秦皮(清热燥湿)、马齿苋(清热解毒)、黄连(清热燥湿)。其中黄连伍吴茱萸是左金丸,其辛开苦降,既能清肝火,又能厚肠止泻,再伍黄芪是因脾胃偏虚寒者以补脾气[19]。黄连(清热燥湿)苦降,半夏(燥湿化痰)辛开,二药是半夏泻心汤的组成,其既可以清湿热,又可以推动脾胃升降枢纽恢复运转。王燕平等[20]研究发现半夏泻心汤治疗慢性腹泻相较于常规治疗有更好的临床疗效和安全性。C2中葛根伍黄芩出自葛根芩连汤。葛根,“治泻主药”,具有升发清阳之功,黄芩清热燥湿,两药同用,共奏清湿热、升清阳、止泻之效。惠华英等[21]研究发现,用葛根芩连汤治疗湿热证腹泻小鼠,治疗后P物质等指标含量都有明显提高。

3.2.3 利水渗湿 利水祛除脾湿以恢复脾升清阳的机制。《黄帝内经》认为脾与膀胱关联紧密,首先脾经与膀胱经在踹内相连,《灵枢·经脉》曰:“足太阳膀胱之脉……循髀外后廉下合腘中,以下贯踹内。”其次脾俞位于足太阳经上,经气相通;另外《素问·经脉别论》认为水液在脾升清和肺宣降作用才能下入至膀胱,“饮入于胃……上输于脾……下输膀胱”。根据统计发现,利水渗湿药物使用频次多达193次。在关联规则分析中存在白术→薏苡仁+山药+茯苓;白术→薏苡仁+党参+茯苓等药对关联。F4和C4中都含有山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、砂仁,上述药物是参苓白术散的药物组成,该方能够利水渗湿止泻。张景岳[16]认为腹泻治疗以利小便为要:“治泻不利小水非其治也。”研究表明参苓白术散治疗慢性腹泻患者能够对肠胃运动产生明显的抑制作用[22]。

3.2.4 佐消食导滞以除湿 《黄帝内经》认为饮食过饱可以损伤脾。《素问·藏气法时论》提出脾病不可以饱食,饱食则会阻碍脾病的调养:“病在脾……禁温食饱食。”《素问·生气通天论》认为食积会损伤肠胃导致下利:“因而饱食……肠澼为痔。”水谷精微不化聚于体内既影响脾胃气机又可以化湿生热。在高频药物中,C6和F7皆出现了焦三仙的药物组合。研究表明焦三仙促进消化液分泌、胃肠平滑肌收缩等[23]。这说明名老中医在治疗腹泻时秉承《黄帝内经》“通因通用”之法,以消食导滞之法治疗食积所生湿邪而达到止泻之效。

3.2.5 除湿不忘理气,重视调和肝脾 《素问·六微旨大论》认为气机的升降运动是人体生命活动的关键,“升降息则气立孤危”,若气机失常则人体阴阳失衡。《灵枢·刺禁论》点明脾胃是人体气机升降枢纽,湿邪黏滞易致气机郁滞,枢纽不利,气机不畅亦可致水液不化,湿邪内生,此谓“气郁则生湿”[24]。首先,在频次统计中,理气药(239次)同样是名老中医高频用药类别,且辛温药物居多,因为辛温通阳能行气散结,有助于调理脾胃升降,祛除湿邪。由复杂网络图的核心药物和关联规则可知,陈皮作为理气药常伍白术、茯苓等祛湿药物,是名老中医治疗腹泻时最常使用的理气药物。F9和C7均含枳壳。枳壳能够下气宽肠,行胸腹滞气。其次,肝经是归经中频率最高的经络。《黄帝内经》认为脾土受制于肝木,提出土得木达,以及过怒可以导致肝郁横逆犯脾,脾虚清阳下陷而腹泻。《医方考·泄泻门》解释为脾虚肝实,木乘土所致。在C2和关联规则中,白芍(柔肝止痛)作为核心药物与白术、陈皮等配伍为痛泻要方,该方可以调和肝脾,补脾土而泻肝木,调气止痛,肝脾和则清阳升而腹泻止。根据F2可知,脾虚重者加人参伍白术,湿热者加黄芩伍白术。最后,名老中医在治疗湿热型腹泻时尤其重视气机的通畅。比如C1中柴胡配芍药加强疏肝行气解郁。腹泻患者尤其湿热腹泻常会伴有明显的腹痛。故在C1中加入白芍甘草汤,具有调和肝脾,酸甘化阴,缓急止痛之效。C2中包含的葛根和黄芩是葛根芩连汤的药物组合,加入木香(行气、健脾)和香附(疏肝解郁、理气宽中)可以清湿热的同时行气活血止痛。类似的关联规则中存在荜茇(下气止痛)与左金丸相伍。

3.3 以升阳为目的,善用风药 名老中医治疗腹泻用药注重调节阳气。阳气以“通”和“升”为要。名老中医用药多入肝肺二经,其中解表药居第3位(148次)。风药多为解表药。《素问·阴阳应象大论》认为风木能克制湿土,风药具有良好的固肠止泻之效[25]。李中梓对此解释为风药上浮,可以助脾升清阳之气,“气属于阳,性本上升……升、柴、羌、葛之类,鼓舞胃气上腾,则注下自止”[26]。一方面,柴胡、防风、葛根等解表药,质轻性升,味辛,有助于清阳之气的升发。从统计中发现辛温之品居多,而风药之品多为辛温,辛温之品可以使阳气通达,清阳之气无碍于湿邪困阻,清阳升则浊气降,脾胃气机恢复正常则腹泻止。在F7和C5中,防风(祛风解表,胜湿止痛)伍诃子(涩肠止泻)发挥升阳涩肠止泻功效。若因寒湿之邪阻滞中焦,加入砂仁以芳香醒脾止泻。F6中木香(行气,健脾)、葛根(升阳止泻)和黄芪(补脾升阳)3药相伍共奏健脾升阳祛湿止泻之效。此外,C1中的黄芪伍柴胡可以促进少阳胆气的升发,少阳之气升发有助于全身清阳之气的运行;另一方面,二者配伍可用于治疗外感所致腹泻,《素问·阴阳应象大论》提出外感可导致腹泻:“春伤于风,则生飧泻。”外感表邪,肺失宣降导致大肠传达失常,从而引发腹泻。使用解表药,解表使肺宣降功能恢复,阳气宣布于体表则大肠传达功能亦能恢复正常,此可谓“解表以实大便”。

3.4 止泻固本,巧用收涩药 腹泻日久损伤胃气,收涩药及时涩肠止泻留存正气。其在统计中列第5位的药物,在以清热燥湿为主的C1药物中则有石榴皮,F7和C5有诃子,F3和C3均有肉豆蔻,它们都具涩肠止泻之效。《素问·标本病传论》认为治疗疾病的标本原则是本虚应先治其本:“病发而不足,标而本之。”这也从侧面证明名老中医用药在补虚健脾的同时不忘治标,适时利用收涩药进行涩肠止泻达到护顾胃气之效。但肾为先天之本,“肾者主水,受五脏六腑之精而藏之”。(《素问·上古天真论》),腹泻日久脾虚亦可以累及肾气。《素问·藏气法时论》认为凡脾病可以从太阴少阴二经进行治疗:“脾病者……太阴阳明少阴血者。”《素问·水热穴论》强调肾可以调控水谷糟粕的排泄:“肾者胃之关也。”故名老中医采用脾肾双补的方法治疗腹泻。药物频次统计中发现药物多入脾肾二经,比如F3中出现补骨脂(补肾壮阳、温脾止泻)和肉豆蔻(温中行气、涩肠止泻),二药配伍为二神丸,一脾一肾,补益和收涩兼施,补肾阳,温下元,除下焦阴寒温中土、运脾阳止泻。C3中则出现四君子汤加陈皮合二神丸,脾肾双补的同时兼有行气祛湿的疗效。

3.5 思考与展望 名老中医是以《黄帝内经》脾系为核心的相关理论治疗腹泻。法遵《黄帝内经》,以祛湿、升阳和止泻固本为治疗基本原则,其中健脾祛湿是核心,多用补虚药、清热药、理气药、收涩药、利水渗湿药,药物以温性味辛、甘、苦为主要特征,涉及的基础方剂主要有四君子汤、参苓白术散、芍药甘草汤、左金丸、半夏泻心汤、葛根芩连汤、二神丸等,核心药物是白术、甘草、白芍、茯苓、陈皮、党参。白术是名老中医治疗腹泻时最为关键的核心药物,也是最为符合《素问·藏气法时论》经旨的药物。由于脾体阴而用阳,祛湿和升阳是治疗腹泻一个过程的2个方面,祛湿实际目的是恢复“脾”升阳之用,同样升阳才能免于湿邪为患,故临床上应当将二者紧密结合运用,不宜将二者分而别之。

不过名老中医尚未重视小肠在腹泻治疗中的价值。寒邪内舍于小肠会导致腹泻,《素问·举痛论》曰:“寒气客于小肠,小肠不得成聚,故后泄而腹痛矣。”小肠具有受盛化物和泌别清浊的作用,而如今小肠的功能多被整合到“脾”系中,最终形成以消化为主的复杂体系。临床上小肠吸收异常所导致的如腹胀、腹泻等症状也会被归纳为“脾”功能的异常[27]。此外小肠的部分功能可能也被归于肾系。小肠连接脊柱和神阙处“后附脊……外附于脐上”(《灵枢·肠胃》),《素问·脉要精微论》则提出:“腰者肾之府。”同居下焦,位置邻近。《灵枢·口问》提出小肠胀大可以牵引腰部作痛。治疗时也多采用关元、神阙与小肠俞补肾益气,故由于肾阳不足而致脾虚的慢性腹泻亦有可能是小肠虚寒所致。当然,以上2个方面可能是由于《黄帝内经》脏腑分类方法的不同导致小肠的功能被分解归到脾、肾2个藏象之中,但这并不利于未来中医治疗腹泻方法的探索,因为腹泻成因复杂,类型多样,不能只从五脏论治。

利益冲突声明:无。