肺癌PET/CT 中18F-FDG 摄取程度评估方法的应用研究

田新月 罗依桐 姜天淇 王雪梅

1内蒙古医科大学第一临床医学院，呼和浩特 010050；2 内蒙古医科大学附属医院核医学科，内蒙古自治区分子影像学重点实验室，呼和浩特 010050

18F-FDG PET/CT 作为一种无创的影像检查方法，在多种肿瘤诊疗中被推荐应用[1]。研究结果显示，18F-FDG 摄取程度与肿瘤异质性之间存在相关性，可提供肿瘤的生理信息及代谢情况[2]。因此，18F-FDG PET/CT 也逐渐被认为是肿瘤的诊断、疗效评价和预后评估的经典方法。PET/CT在提供病灶整体分子信息的同时对全身情况进行全面评估，并可在治疗过程中反复进行。PET/CT 中18F-FDG 摄取程度的主要评估方法包括半定量评估法及视觉评估法。本文对肺癌PET/CT 中18F-FDG 摄取评估方式的应用研究进行综述，并分析各种评估方法在PET/CT 显像中的特点。

1 肿瘤异质性与葡萄糖代谢显像的关系

肿瘤的主要特征之一是代谢改变，肿瘤细胞较正常细胞的增殖速度明显加快，因此其对葡萄糖的需求也远大于正常细胞。在氧气供应充足的条件下，肿瘤同样以糖酵解为主要能量供应方式，并有研究结果表明，糖酵解所提供的能量在肿瘤生长所需总能量中占比可达56%～63%[3]。18F-FDG 作为放射性标记的葡萄糖类似物可与葡萄糖发生竞争性抑制，并被肿瘤细胞快速摄取并滞留，因此，18F-FDG PET/CT 可以反映肿瘤代谢的特点。

近年来也有学者在肿瘤代谢方面提出了新的观点，指出一些肿瘤在不断克隆、进化的过程中除了受到糖酵解的影响外，细胞坏死、增殖活性、血流灌注、微血管结构和细胞缺氧也被认为是影响肿瘤异质性的原因，这同时导致肿瘤原发灶内呈现显著的空间异质性。Tavernari 等[4]的研究结果表明，80%肺腺癌患者的同一病灶内同时表现出至少2 种组织病理学亚型，而PET/CT 所显示的影像异质性可反映肿瘤内不同组织成分的分布。Zhang 等[5]对不同分型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的肿瘤血管密度及糖代谢参数进行比较，发现NSCLC 的18F-FDG摄取与肿瘤血管的关系因组织病理学亚型不同而呈现差异。18F-FDG PET/CT 通过肿瘤代谢的不同特点，揭示了肿瘤代谢过程与肿瘤微环境间的关联以及肿瘤异质性产生的原因。Yamamoto 等[6]发现，在体积较大的肿瘤中，18F-FDG的摄取与乳酸水平呈正相关，与氧分压呈负相关。葡萄糖摄取虽然不是肿瘤乏氧的直接标志物，但肿瘤内乳酸及氧分压均可通过激活葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT-1）的过度表达获得足够的能量以供应、促进肿瘤细胞在缺氧条件下快速生长，GLUT-1 膜转运体也被认为在原发性肺癌细胞调节能量代谢过程中发挥了重要作用。不仅如此，随着疾病的发展及治疗的干预，肿瘤会在不同阶段发生动态变化，即时间异质性。O'Sullivan 等[7]对185 例肉瘤患者行PET/CT 显像，结果表明，早期肿瘤病灶中央18F-FDG 摄取最高，晚期肿瘤病灶中央18F-FDG 摄取缺损。Desseroit 等[8]发现，Ⅱ～Ⅲ期肺癌的异质性较Ⅰ期肺癌的异质性高得多，多次PET/CT 显像可以获得肿瘤的时间异质性特征，进而了解病情变化。

PET/CT 中18F-FDG 摄取程度的评估方法众多，目前临床较为常用的是半定量评估法及视觉评估法。

2 肺癌18F-FDG 摄取程度的评估方法

2.1 半定量评估法

目前，临床上多采用半定量评估法对肺癌18F-FDG 摄取程度进行评估。半定量指标SUV 主要反映组织器官或病灶对显像剂的摄取程度。有研究结果显示，SUVmax与肿瘤的分化程度、细胞有丝分裂程度、组织病理学亚型和组织学分级等特征密切相关[9]。因此，本文主要阐述半定量评估法中SUVmax的临床应用。

2.1.1 半定量评估法对肺部良恶性病变的鉴别诊断

目前，多数研究结果均证实，SUVmax对鉴别肺结节性质有重要价值，且肺部恶性结节的SUVmax中位数均高于良性结节[10]。临床中通常以SUVmax=2.5 作为阈值用于肿瘤良恶性的鉴别，但SUVmax阈值在不同的研究结果中稍有差异，部分恶性病变在18F-FDG PET/CT 上表现为非特异性摄取，导致显像剂摄取较低，而在炎症病变（尤其是肉芽肿性病变）中，葡萄糖转运体表达明显增加，导致病灶处显像剂异常浓聚，使得18F-FDG PET/CT 诊断准确性受到影响[11]。PET/CT 双时相显像被认为可以纠正以上研究所述的诊断偏差，即通过1 次静脉注射药物，并行2 次间隔扫描得到同一病灶、不同时间点的SUVmax。赵丰平和杨燕青[12]对152 例孤立性肺结节患者的18F-FDG PET/CT 代谢参数SUVmax进行分析，结果表明，患者恶性病灶早期显像及延迟期显像的SUVmax均高于良性病灶，这一结果证明通过18F-FDG PET/CT 双时相显像所得SUVmax的差异可以作为诊断孤立性肺结节良恶性的补充依据。

有研究结果表明，注射显像剂0.5 h 后良性病灶的18F-FDG摄取达到峰值并随之呈现下降趋势，而恶性病灶的18F-FDG摄取通常随时间的延长出现明显升高，4.0 h 后达到峰值[13]。利用良恶性病变18F-FDG 摄取程度及达峰时间的不同进行分析，可辅助鉴别诊断肺部病变的良恶性。

2.1.2 半定量评估法与肺癌组织病理学分型的关系

肺癌病灶18F-FDG PET/CT 代谢参数与其病理类型、分化程度等具有相关性。不同组织病理学分型的肺癌患者行18F-FDG PET/CT 检查并与组织病理学检查结果对比，结果显示，PET/CT 诊断准确率可高达94.41%[14]。同时Fujikawa等[15]的研究结果表明，SUVmax随肿瘤分级的升高而增加，高级别肿瘤的代谢相对更为活跃。多项研究结果表明，小细胞肺癌、肺腺癌及良性病变的SUVmax均低于肺鳞癌[16-17]。此外，SUVmax对诊断不同亚型的肺腺癌也具有一定的预测价值，Bu 等[18]发现，PET 半定量参数可以用于区分微量浸润性腺癌、浸润性腺癌和原位腺癌，特别是对于单纯磨玻璃样病变，SUVmax=0.9 可以作为区分微量浸润性腺癌与原位腺癌的最佳临界值。Wang 等[19]的研究也得到相似的结果。同时结合PET/CT 病灶代谢信息，为鉴别不同肿瘤的组织病理学分型、甚至是组织病理学亚型提供有效诊断证据。

2.1.3 半定量评估法与肺癌治疗决策的关系

肿瘤因多发转移、行手术治疗风险较高或病灶部位经早期放疗后发生形态学改变，普通的影像检查方法不能准确区分肿瘤组织与瘢痕残留物等情况，PET/CT 可利用客观的定量参数评估患者全身情况以便在不同治疗方案间权衡利弊，为治疗决策提供强有力的证据支持，成为指导治疗决策的关键因素。已有研究结果显示，18F-FDG PET/CT 使20%疑似NSCLC 患者避免了不必要的手术[20]，在肿瘤患者的治疗决策中起重要作用。Ye 等[21]研究结果表明，PET/CT在指导Ⅰ期NSCLC 治疗决策中的作用使患者最大限度地获益并使损伤最小化。

肿瘤组织中发生突变的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）已被证实为肺癌有效的治疗靶点[22]。与野生型EGFR 患者相比，EGFR 基因突变患者的SUVmax显著降低，SUVmax或成为识别EGFR 基因突变的有效标志物[23]。同样PET/CT 的SUVmax与肿瘤表达程序性死亡配体相关，半定量评估法不仅可以在代谢水平上反映免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的疗效，还可以间接筛选可能受益于免疫检查点抑制剂治疗的人群[24]。

2.1.4 半定量评估法与肺癌疗效评价及预后的关系

实体瘤疗效评价标准 （response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）和RECIST1.1 版本最早应用于实体瘤的疗效评价，但这些定量标准都是基于形态学的特征而制定的，无法评估肿瘤细胞代谢活动的变化[25]，而18F-FDG 摄取与肿瘤细胞的增殖活度、肿瘤倍增时间及组织病理分化程度等密切相关[26]，这些变化较形态学变化更早地出现，故PET/CT 的SUVmax仍是广泛应用于肺癌疗效评估和肿瘤组织代谢程度评估的半定量参数。

恶性肿瘤原发灶18F-FDG 的摄取程度越高，肿瘤的侵袭性和淋巴结转移率越高。Takeuchi 等[27]的研究结果表明，SUVmax每增加1，患者的死亡风险增加3%。Zhang 等[28]发现SUVmax与循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）的阳性检测结果密切相关，进而可以用于预测初治 NSCLC 患者的预后。在评估NSCLC 患者初期疗效方面，SUVmax较CTC 具有更高的灵敏度。Guberina 等[29]对92 例接受过放化疗的Ⅲ期NSCLC 患者的预后进行评估，结果显示，SUVmax与病灶的局部进展密切相关。上述研究结果均表明，SUVmax可以预测疾病的复发或死亡的风险程度，为肺癌疗效评估提供有效工具，再次证明了半定量评估法在肺癌的诊疗中具有重要作用。

2.1.5 半定量评估法的局限性

部分学者认为半定量评估法可重复性欠佳并对此进行了研究验证。Osman 等[30]的研究结果表明，在注射显像剂时由于各种原因导致显像剂外渗的比例可达10.5%，最终导致肝脏SUVmax较正常摄取低估11.7%，纵隔SUVmax低估9.3%；Messerli 等[31]对82 例肺癌患者在同一台PET/CT 仪上扫描的图像使用不同的重建软件处理，发现采用不同重建软件处理后腺癌的平均SUVmax升高了34.8%，鳞癌平均SUVmax升高了23.4%；Sarikaya 等[32]回顾性分析体质指数（body mass index，BMI）正常的成年患者和高BMI 成年患者的纵隔血池和肝脏的SUVmax，结果显示，高BMI 患者的SUVmax较 BMI 正常的患者高36%～41%。尽管SUVmax评估法在区分肺占位性病变良恶性方面的准确性较高，但在肥胖或超重的患者中并不适用，为此也有学者提出将SUV经不同校正后用于预测不同类型肿瘤的疗效评价及预后评估。1999 年欧洲癌症研究和治疗组织将SUV 针对体表面积（即SUVbsa）作为疗效评价指标，其重复性差、变异大[33]。2009 年Wahl 等[34]将SUV 经瘦体重校正（即SUL），提出了实体瘤疗效PET 评估标准（PERCIST）1.0 版本[34]。上述2 种校正方法均可以消除SUV 与体重波动相关的变化，但其在临床中的应用不多，也未能说明如何评价治疗疗效。

总之，临床中应用SUV 时会受到多种不可控因素的影响，不仅局限于患者血糖、肝肾功能、情绪、显像剂是否外渗、注射后受检时间等，而且在使用同台扫描仪或相同型号的2 台扫描仪进行重复扫描时，SUVmax的平均差异也高达8%[35]。外院PET/CT 中心通常会对曾接受过PET/CT检查及治疗的转诊患者进行再次扫描并与旧图像进行比较，以进行疗效评估和疾病再分期，但不同公司生产的不同型号、不同批次的PET/CT 仪导致的SUVmax的差异，阻碍了不同PET/CT 中心结果的比较，有研究结果显示，同一患者在不同PET 中心的病变SUVmax平均差异可达18%[35]。当使用半定量评估法对18F-FDG PET/CT 图像进行多中心研究分析时，将SUV 标准化就变得尤为重要，但也很难做到。

2.2 视觉评估法

2.2.1 视觉评估法与半定量评估法的关系

近年来，有学者提出将受检者自身相对稳定摄取18F-FDG 的组织作为参考背景与病灶SUVmax进行比较，因肝脏及纵隔的SUVmax水平不会随着时间的推移而改变，故参考背景的选定以肝脏和纵隔最为多见。视觉评估法可最大程度地控制患者的个人因素、扫描仪器等差异造成的影像判读的不同，在无法避免血糖水平升高的情况下优势更加明显，同时视觉评估法具有较高的灵敏度和特异度[36]。视觉评估法作为半定量评估法的补充，更容易在临床实践中被采用。

2.2.2 Deauville 五分法

PET/CT 视觉评估法作为肿瘤疗效评估工具已成功地应用于淋巴瘤，其中Deauville 五分法通过对淋巴瘤18F-FDG摄取程度进行分级、治疗反应进行分类来判断治疗中期PET/CT 检查结果。将病灶18F-FDG 的摄取与纵隔血池、肝脏18F-FDG 摄取的程度直观比较以确定Deauville 五分法评分，目前该评分在淋巴瘤的疗效评价及预后的评估中都得到了广泛应用。

近年来，有研究人员开始探讨Deauville 五分法是否可以用于肺癌的评估。Kagimoto 等[37]的研究结果表明，Deauville 五分法评分不仅有助于预测早期肺腺癌患者的淋巴结转移，在预测肿瘤恶性程度方面也得到了验证。Deauville 五分法与其他评估方法相比更易操作，且其评分与疗效评估、总生存期预测具有更强的相关性[38]，在识别放射性肺炎、肺部结构变化方面，视觉评估法也同样具有优势，这更加拓展了18F-FDG PET/CT 的实用性。目前Deauville 五分法的优势已被熟知，但仍需要更多前瞻性研究来验证Deauville 五分法在肺癌中的评估效能。

2.2.3 Hopkins 评分

Deauville 五分法成功应用于淋巴瘤的疗效评价，推动了18F-FDG PET/CT 应用于肿瘤治疗决策、疗效评价的进程，在Deauville 五分法的基础上Hopkins 评分被提出[39]。最初Hopkins 评分作为一种定性评估系统应用于头颈部鳞状细胞癌，与Deauville 五分法相比，Hopkins 评分在参考背景的选定及评分标准的制定上发生了一定的变化。近年来Hopkins 评分也逐渐被应用于肺癌治疗后评估的相关研究，参考背景则以纵隔血池代谢作为基准替代了头颈部鳞癌反应评估中使用的颈内静脉血池，其评分标准[39]如下。1 分：病灶18F-FDG 摄取≤纵隔血池局灶性18F-FDG 摄取；2 分：纵隔血池18F-FDG 摄取<病灶局灶性18F-FDG 摄取<肝脏18F-FDG 摄取；3 分：纵隔血池或肝脏18F-FDG 摄取<病灶弥漫性18F-FDG 摄取；4 分：肝脏18F-FDG 摄取<病灶局灶性18F-FDG 摄取；5 分：肝脏18F-FDG 摄取远远<病灶局灶性18F-FDG 摄取。

Sheikhbahaei 等[39]的研究结果显示，Hopkins 评分评估肺癌患者疗效的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为89%、80%、92.8%、71.4%和86.7%，且超过2/3 的患者经过评估后改变了原有的治疗方案。Hopkins 评分可以有效预测肺癌患者的生存率，研究结果显示，Hopkins 评分为4～5 分的阳性患者的生存率要明显优于评分为1～3 分的阴性患者，在接受放疗或手术治疗的患者中生存率差异更为明显[40]。这些发现在NSCLC、小细胞肺癌、初次接受手术治疗的患者以及接受根治性放（化）疗的患者中均适用。

与Deauville 五分法相同，Hopkins 评分主要应用于18F-FDG PET/CT 对疾病治疗的反应评估，对于肺部占位性病变其他方面的应用尚无研究，需要进一步的研究来证明Hopkins 评分对肺部占位性病变在其他方面（如病变良恶性评价、组织病理学分型、组织学分级等）的评价效果。

2.2.4 其他视觉评估标准

除了以上2 种视觉评估方法外，多种定性反应评估标准也被提出。在肺结节良恶性鉴别方面，2015 年英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）提出BTS 量表[41]，该量表以肺与纵隔血池作为参考背景与病灶18F-FDG 摄取程度进行比较、分级，以此评估肺结节的恶性程度。Fatania等[42]按照BTS 量表对孤立性肺结节进行评价，并与其他视觉评估法的诊断效能进行比较，结果表明，BTS 量表具有其他量表无法超越的诊断性能，并不受医师诊断经验水平的限制。

在患者疗效及预后评估方面，Mac Manus 等[43]对治疗前及治疗后的肺癌患者行PET/CT 扫描并对仪器进行衰减校正，使用色标对同数值的SUV 进行标记，后期利用图像处理软件进行视觉配准。通过比较治疗前后原肿瘤病灶PET/CT 扫描的变化，评估疾病疗效及有无远处转移。Kremer等[44]主要将纵隔淋巴结与纵隔血池的18F-FDG 摄取程度进行比较，制定一种类似Deauville 五分法的标准用于评价NSCLC 患者纵隔淋巴结对新辅助放化疗的反应，其中无摄取或低于纵隔的摄取被认为是阴性，该方法评价治疗后残留纵隔淋巴结病灶的灵敏度、特异度、准确率、阴性预测值和阳性预测值分别为100%、94%、95%、100%和75%。上述标准都具有其自身的优点和局限性，在评估病灶疗效及预后方面的研究中，视觉评估法更加客观、更受推荐，且具备区分假阳性结果的优势。

2.2.5 视觉评估法的局限性

肺、肝脏及纵隔虽然是作为视觉评估法参考背景的组织，但也是肿瘤常见的转移部位，参考背景组织的SUVmax可能会受到转移性病灶或组织脂肪变性的影响。有研究结果表明，轻-中度脂肪肝与肝脏的平均SUV 呈正相关，而重度脂肪肝与肝脏的平均SUV 则呈负相关[45]；另一项研究结果显示，肥胖使各种健康器官对显像剂的摄取下降13%～29%，但肿瘤的显像剂摄取未受到影响[46]。这提示我们，对于体重较重患者或脂肪肝患者，当出现摄取轻度增高的病灶时需要加以鉴别诊断。

不同重建算法对视觉评估法也会产生影响。Sui 等[47]对不同BMI 肿瘤患者的PET/CT 图像进行算法重建，经3 次迭代的有序子集最大期望值迭代算法适用于BMI<30 的患者。为确保一致的视觉图像质量，对于BMI≥30 的患者，建议使用超参数迭代算法。贝叶斯正则化似然（BPL）重建算法在不影响正常背景组织摄取SUV 的情况下，虽然可以提供更好的图像信噪比及病灶的SUV（尤其对于最大径<10 mm的病灶），导致肿瘤SUV 与参考背景SUV 之比增高，进而影响各视觉评估标准的准确率[48]。上述视觉评分标准可能不适合与这种重建算法配合使用，将会导致假阳性结果及过度医疗。

另外，并不是所有18F-FDG 摄取程度小于肺或大于肝脏摄取程度的病灶都有着一致的预后，当病灶摄取18F-FDG 程度极低或极高时，现有视觉评估法尚无合适的组织参考背景。

3 小结与展望

随着肿瘤的发生发展，肿瘤微环境的差异体现在肿瘤组织的异质性上。对异质性较高的肿瘤选用单一的治疗手段可能疗效差，肿瘤异质性研究成为医学面对的一个重要挑战。18F-FDG PET/CT 作为探索肿瘤内及病灶间异质性的重要无创工具，通过影像异质性反映肿瘤异质性，为临床提供更有利于治疗的证据支持。

PET/CT 在医疗机构中的广泛应用，促就众多新型影像评估模式的研发。应用最广泛的半定量评估法使用更加客观的参数来描述代谢变化，但其受到众多因素的影响，SUV难以在不同医疗机构实现标准化使得医疗资源共享困难。常规视觉评估法似乎可弥补半定量评估法的不足，但当遇到18F-FDG 摄取程度极低或极高的病灶时，缺乏相对应的组织参考背景。若将半定量评估法与视觉评估法进行有机结合，则比现有视觉评估法更具优势，更多分层定量标准对疾病的诊断也更加精准。此外视觉评估法也会受到PET/CT重建算法的影响，我们需要进一步研究现有重建算法对肿瘤视觉评估的影响，避免对病灶的错误诊疗。

现有18F-FDG 摄取程度的评估方法对肺癌组织异质性的诊断各有优势及不足。对于可疑病灶应联合多种评估方法，获取更多图像信息、提高诊断准确率。随着对PET/CT 各种影像评估方法的深入研究及视觉评估标准的持续完善，18F-FDG PET/CT 将成为诊断肺癌更加理想的检查方法，并为临床个性化治疗决策提供更加强有力的证据。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明田新月负责综述的撰写；罗依桐、姜天淇负责文献的检索、综述的校对；王雪梅负责综述最终版本的审阅与修订