血栓分子标志物联合Caprini 评分在静脉血栓栓塞性疾病中的诊断价值

李春燕 李琪 李晨 樊金宇 张帆 路瑶 闫海润

静脉血栓栓塞性疾病（VTE）是继心脏病和中风后的第三大心血管疾病死亡的常见原因[1]。VTE是指在血管腔内形成血小板和纤维蛋白凝块，而具有临床意义的凝块形成于大管腔的血管中，如腿部、骨盆和手臂的深静脉，凝块可以随着近端延伸而扩散，当凝块扩散到足以阻塞血液流动时，就会形成血栓[2]，包括在深静脉出现血凝块时的深静脉血栓（DVT），更常见于下肢，以及当凝块破裂并通过血流到达肺动脉时形成的肺栓塞（PE）[3]。Caprini 评分系统最初应用于外科和内科，吕露露等[4]研究证实Caprini 风险评估量表可有效预测骨科术后患者发生VTE 风险。目前，临床上诊断VTE 的重要辅助手段仍是实验室指标，但不同指标的敏感度以及特异性均具有一定局限性，未达到诊断的预期效果[5]。本研究通过探究住院患者血浆中纤维蛋白单体（FM）、D-二聚体（D-D）、血栓调节蛋白（TM）以及组织型纤溶酶原激活剂/抑制剂-1 复合物（t-PAIC）水平联合Caprini 评分对VTE 的早期诊断价值，为临床早期预测VTE 提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2021 年9 月～2022 年8 月在我院就诊的109 例骨外、普外科患者为研究对象，所有患者术后常规使用低分子肝素抗凝治疗。术前排除长期服用抗凝药物、肝肾功能不全、恶性肿瘤和术前存在凝血和纤溶功能障碍的患者。所有患者均签署知情同意书，本研究已获得我院医学伦理委员会批准。109 例患者中，男57 例，女52 例。术后发生VTE 者33 例（A 组），其中男18 例，女15 例，平均年龄（68±17）岁；术后未发生VTE 者76 例，其中男39 例，女37 例，平均年龄（67±15）岁。两组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 实验方法Caprini 风险评估量表评估内容包括年龄、大手术及卧床史、下肢关节置换术史、静脉血栓栓塞家族史等39 个个体风险因素，将其分为极低风险”（0 分），“低风险”（1～2 分），“中风险”（3～4 分）或“高风险”（≥5 分），分数越高，VTE 发生的风险就越大[6]。

术前及术后第1、3、5、7 天采集患者静脉血，109mmol/L 枸橼酸钠抗凝液与血标本比例为1:9，3 000r/min 离心10min，分离血浆后于-80℃冰箱保存。采用STA-Compact 全自动血凝分析仪及免疫比浊法测定FM 水平；采用CP-3000 立式全自动血凝分析仪及胶乳免疫比浊法检测D-D 水平；采用Sysmex HISCL-5000 全自动化学发光免疫分析仪及化学发光免疫法检测TM、t-PAIC 水平。均严格按照配套试剂盒使用说明进行检测。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0 统计软件分析各组数据。偏态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。运用ROC 曲线评估FM、D-D、TM、t-PAIC 单独与联合Caprini 评分对VTE 的诊断价值，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组FM、D-D、TM 和t-PAIC 水平比较A 组患者术后第1、3、5、7 天FM、TM 和t-PAIC 水平明显高于B 组（P＜0.05），在术后第3 天浓度达到高峰，随后逐渐降低。而D-D 水平入院当天就显著升高，术后各时段水平逐渐接近正常参考值，差异具有统计学意义（P＜0.01）。两组术前FM、D-D、TM 和t-PAIC 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者FM、D-D、TM 和t-PAIC 水平的比较[M（P25，P75）]

2.2 Caprini 评分比较A 组患者Caprini 评分为（8.76±2.69）分，明显高于B 组[（6.45±2.31）分]，差异有统计学意义（t=4.564，P＜0.001）。A 组患者发生VTE 的可能性高于B 组，差异具有统计学意义（χ2=8.045，P=0.018），见表2。

表2 两组患者Caprini 评分比较[n（%）]

2.3 ROC 曲线分析由于术后第1 天手术带来的影响因素较大，所以本研究分析术后第3 天各指标单独与联合检测对VTE 的早期诊断价值。结果显示，FM、D-D、TM 和t-PAIC 单独诊断VTE 的AUC 分别为0.802、0.765、0.713、0.750；4 项指标联合Caprini 评分诊断VTE 的AUC 为0.910（95%CI：0.846～0.974），此时的敏感度、特异性分别为84.9%、88.2%，见表3、图1。

图1 FM、D-D、TM、t-PAIC 单独与Caprini 评分联合诊断VTE 的ROC 曲线

表3 术后第3 天FM、D-D、TM、t-PAIC 单独与Caprini评分联合诊断VTE 的敏感度和特异性对比

3 讨论

VTE 是内科和外科患者住院期间和住院后常见的并发症，也是发病率和死亡率高的主要原因。住院患者存在高凝状态、静脉淤滞和导致VTE 内皮损伤的风险[7]，超过一半的住院患者有可能发生VTE 的风险，其中外科患者的风险高于内科患者[8]。准确筛查出并排除VTE 可避免不必要的抗凝治疗和随之而来的风险，因此，实验室指标检测具有重要的临床意义。

凝血酶将纤维蛋白原分解成纤维蛋白多肽A和B，产生可溶性FM 并与纤维蛋白原结合后通过ⅩⅢ因子交联聚合，形成血栓[9]。D-D 是交联纤维蛋白的降解产物，对于D-D 指标正常的患者，其检测有助于排除VTE，但浓度升高不能确诊是否形成VTE[10]。TM 是内皮细胞上的一种凝血酶受体，参与促进血液凝固过程中抗凝蛋白C 通路的激活[11]。内皮细胞还可以分泌能降解微血栓的组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和抑制t-PA 的纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1），t-PAIC 是t-PA 和PAI-1 之间的复合体，它的水平反映了内皮细胞损伤的严重程度和由此产生的纤溶水平[12]。所以，TM、t-PAIC 均与VTE的形成密切相关。Caprini 评分系统共包含39 个预测变量，基本涵盖了VTE 的所有风险因素，且广泛适用于骨科手术、妊娠以及癌症患者等[13]，且评估简单方便，可信度高，能有效地对患者发生VTE 风险进行分层[6]。

本研究结果显示，两组患者D-D 水平在入院当天均升高，之后7 天内的水平逐渐接近正常参考值，而A 组FM 从术后第1 天开始升高，第3 天达到高峰之后逐渐降低。从理论上来说，FM 应该是先于D-D 出现变化[14]，但本研究没有达到理论效果可能原因是后者水平受外伤、感染等干扰因素太多，假阳性高且特异性差，其水平升高不一定表明血栓形成。而FM 水平升高集中在术后1d、3d，表明其可能受到这些因素的干扰较小，且本研究样本量有限，有待进一步证实。B 组FM 在第7 天已经降低到正常参考值水平，表示患者凝血系统逐渐恢复正常。D-D 相比FM 敏感度较高（90.9% vs 78.8%），但特异性偏低（56.6% vs 64.5%），与张辉等[15]研究结论相似。TM 诊断VTE 的敏感度仅57.6%，但特异性较高（77.6%），与郝建伟[16]研究结果一致，同时t-PAIC 与TM 所达到的效果类似，即敏感度低（69.7%）而特异性高（76.3%），提示TM 和t-PAIC具有较好的特异性，适用于VTE 的预测、确诊。A组患者Caprini 评分显著高于B 组，表明评分越高发生VTE 的概率越大。

本研究结果显示，单独检测指标时，术后第3天FM 诊断VTE 的AUC 最高（0.802），其次是D-D（0.765），TM 诊断VTE 最差（0.713），而4 项指标联合Caprini 评分诊断VTE 的AUC 最高（0.910），且明显高于各项指标单独检测，敏感度（84.9%）和特异性（88.2%）也较高，对VTE 的早期诊断价值较高。影像学是VTE 的最终确诊方法，其中静脉造影是诊断VTE 的金标准，但由于其侵袭性、不可重复性、造影剂等会对身体造成损伤加上费用昂贵[17]，且影像学改变多发生于已经形成的血栓，而本研究中的实验室指标改变均在影像学确诊前。相比于影像学方法，FM、D-D、TM、t-PAIC 联合Caprini 评分有助于筛查VTE 高风险的患者，从而能够早期预防以减轻其对患者的影响。综上所述，FM、D-D、TM、t-PAIC 联合Caprini 评分检测对发生VTE 具有较高的早期诊断价值，其AUC、敏感度及特异性均优于单一指标检测。由于本研究样本量较小，后续应加大样本量提高VTE 的诊断率。