基于数据挖掘的中医治疗H型高血压的组方规律研究

佘令正,李鸿真,杨 洁,庄 欣

(1. 山东中医药大学,山东 济南 250000;2. 山东省立医院西院(山东省耳鼻喉医院),山东 济南 250000;3. 山东中医药大学附属医院,山东 济南 250000)

高血压(Hypertension)是引起心脑血管疾病的最主要风险原因,也严重影响了患者的生活质量。流调显示,全国中老年人人群高血压发生率约为45%［1］。H型高血压(H-type Hypertension)是伴有高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)的原发性高血压。高同型半胱氨酸血症诊断标准为血浆同型半胱氨酸(Hcy)≥15μmol/L［2］。H型高血压患者在我国成年高血压患者中约占74.45%［3］。一项国外研究表明,高血压和同型半胱氨酸(Hcy)的升高对心脑血管的风险产生协同作用［4］。另一项调查研究发现,高同型半胱氨酸血症人群和高血压人群的卒中发病率均高于正常同型半胱氨酸水平和正常血压人群［5］。伴随人口老龄化和城市进程的加快,H型高血压已经成为我国社会亟待解决的重大公共卫生问题。Hcy是蛋氨酸在人体代谢过程中的主要中间物质,在体内通过再甲基化或转硫化两种途径代谢［6］。Hcy引起高血压的病理机制较为复杂,目前普遍认为Hcy既可加重血管内皮损伤程度,又能促进血管平滑肌细胞增殖进而改变血管壁弹性,除此之外还可以诱导肾血管重构［7］。hs-CRP、IL-6和TNF-α作为比较典型的炎性反应标志物,与高血压病的演变过程关系密切［8-9］。相关研究发现,Hs-CRP、IL-6和TNF-α在H型高血压患者血清中含量更高［10］。这一研究更加说明了Hcy可增加高血压患者血管内皮炎性反应程度。中医学根据H型高血压的症状和体征将其归为“眩晕”范畴,其发病机制多为气虚血瘀、痰湿壅盛、肝肾亏虚、肝阳上亢。目前,西医治疗H型高血压一般在应用降压药物的基础上使用叶酸,从而在降低血压的同时降低血浆同型半胱氨酸水平。然而,研究发现,长期服用叶酸的患者会出现胃肠道症状,还会导致维生素B12缺乏引起感觉异常［11］。此外多项调查研究显示人体叶酸状态的异常与癌症风险增加有关,其中叶酸含量与前列腺癌风险增加呈正相关［12］。中医针对该病的治疗具有一定特色,其通过辨证论治在改善高血压症状、减轻靶器官损害、降低血浆Hcy水平等方面疗效显著。本文通过开源软件包R4.1.3对中医药辨证论治H型高血压进行数据挖掘,分析治疗处方的配伍用药规律。为中医药治疗H型高血压提供更多思路。

1 资料与方法

1.1资料来源 通过计算机检索中国知网、万方、中国生物医学、维普4大中文数据库,以“H型高血压”为主题词,以“中药”“中成药”“汤”“方”“散”“丸”“经验”等为搜索词,其余按默认设置,对数据库进行检索。检索范围设定为2000年3月—2022年3月。

1.2文献选择标准

1.2.1文献纳入标准 ①明确诊断为H型高血压,不限制性别、种族;②研究类型为临床研究(实验性临床研究、观察性临床研究)和名老中医经验;③干预措施为中药方剂(汤剂、丸剂、散剂、颗粒等)、药物组成明确的中成药;④处方经临床实验疗效确切。

1.2.2排除标准 ①未经临床试验或临床试验疗效不确切;②动物实验;③中药处方不全或中成药组成不明确;④西医治疗或中医外治法治疗;⑤所研究的中药处方组成重复的文献。

1.3数据表建立 由2名研究者根据文献纳入、排除标准独立筛选文献、提取信息,运用Zotero(v6.0.4)软件对文献进行管理与去重,运用Microsoft Excel(v16.58)软件建立H型高血压处方数据库。根据纳入、排除标准共纳入文献324篇,进一步对所纳入文献筛选,剔除处方组成一致或处方用药不全的文献,最终得到经验方药共计108首。

1.4术语规范 根据2020版《中国药典》及《中华本草》对所纳入文献中处方的中药名称进行统一规范。如“清半夏”“法半夏”统一规范为“半夏”,“仙灵脾”统一规范为“淫羊藿”,“夜交藤”统一规范为“首乌藤”。因炮制方法或使用部位不同而药效差别较大者则保留炮制后中药名称,如“炙甘草”“熟地黄”等。

1.5数据分析 本研究采用开源软件包R4.1.3对建立的数据库进行统计分析。运用itemFrequency函数进行中药使用频数分析,运用arules、arulesViz程序包中Apriori、plot函数进行关联分析及关联分析可视化处理。采用SPSS(R26.0.0)对使用频数≥10的中药进行聚类分析。

2 结 果

2.1中药使用频数分析 对纳入的108首中药处方进行频数分析,共包含181种中药,用药总频数为1 091次。其中天麻的使用频率最高,共使用54次。使用频率≥30次的中药共7味,依次是天麻(54次)、川芎(45次)、茯苓(45次)、半夏(41次)、丹参(35次)、葛根(32次)、白术(31次)。对于使用频数≥10次的药物列入表1,并绘制柱状图见图1。参照《中药学》对药物进行功效和性、味、归经分类,见表2、图2。由图2、表2可看出治疗H型高血压的主要药物以平肝熄风药、活血化瘀药、清热药、补血药、利水渗湿药、补气药为主,性、味以甘温酸苦为主。

表1 治疗H型高血压处方中用药频数≥10的中药频次及频率

表2 治疗H型高血压使用频数≥10次的中药性、味,归经

2.2关联规则分析 关联规则分析是中药方剂数据挖掘中常用的方法之一,可以挖掘中药方剂之间潜在的配伍规律。关联规则通常包括三个基本指标:支持度、置信度和提升度。其中支持度代表在中药处方数据库中同时包含某一药对所占的最小百分比。置信度代表同时包含某一药对占只包含其中一味中药的百分比。提升度代表2组中药配伍的提升作用,若提升度>1则表示为有效规则［13］。本文基于开源软件包R4.1.3中的Apriori函数,设置最小支持度=0.1,最小置信度=0.8,设置最大项数为4,生成关联规则集,共得到49条规则,提升度均>1。其中2阶关联规则6条,3阶关联规则21条,4阶关联规则22条。见表3～5。基于R语言arulesViz程序包plot函数对关联规则进行可视化处理(见图3)。图3中气泡的大小代表支持度,气泡颜色的深浅代表提升度,参考图例可知各个关联规则之间支持度和提升度的大小。

图3 治疗H型高血压药物关联规则可视化(网状图)

表3 治疗H型高血压中药配伍2阶关联规则

表4 治疗H型高血压中药3阶关联规则

表5 治疗H型高血压中药4阶关联规则

2.3聚类分析 运用SPSS(R26.0.0)对使用频数≥10次的中药进行系统聚类分析,并以树状图进行可视化处理(见图4)。运用Microsoft Excel(v16.58)将数据转换为二分类资料,选用Pearson相关系数对数据进行分析,将使用频数≥10次的中药共30味聚为四类。第一类为红花、桃仁、赤芍、黄芪、地龙、当归、水蛭,第二类为川牛膝、杜仲、葛根,第三类为钩藤、牛膝、甘草、牡丹皮、熟地黄、山药、泽泻、菊花、枸杞子、白芍、地黄,第四类为炙甘草、党参、半夏、陈皮、茯苓、白术、丹参、山楂、黄连。

图4 治疗H型高血压使用频数≥10的中药聚类分析树状图

3 讨 论

3.1中药频数分析 中药使用频数和分类结果显示,治疗H型高血压主要以补气、活血、平肝熄风为主,辅以清热祛湿。以药测证,H型高血压多以虚、瘀、湿、热为病理因素。其中虚多见于气虚、血虚、肝肾亏虚,瘀多见于血瘀,湿多见于痰湿,热多见于阴虚内热。上述病理因素互为因果,气虚鼓动无力以致血液凝滞而成瘀,形成气虚血瘀之证;肝肾阴虚,不能制约肝阳,导致肝阳上亢;脾气亏虚,无以运化,聚湿生痰,导致痰湿壅盛。所以目前中医治疗H型高血压多从气虚血瘀、肝阳上亢、痰湿壅盛、肝肾亏虚等病理状态论治。

对高频药物的归经分析结果显示,其归经多为肝、脾、心经。上述分析结果与现代治疗高血压多从肝、脾论治的思想不谋而合［14］。《素问》称“诸风掉眩,皆属于肝”,认为眩晕由肝所主。肝为刚脏,情志不舒,肝郁气滞,耗伤肝阴,肝阳上亢,上扰清窍,发为眩晕。高频用药中的天麻、钩藤、地龙均为平肝熄风药,并且天麻用药频率最高。《丹溪心法》曰“无痰不作眩”,朱丹溪认为导致“眩”的必要因素是痰。由于脾虚失运,聚湿生痰,故高频药物中白术、黄芪、党参、甘草、茯苓、半夏等均为健脾益气、祛湿化痰之品。对高频药物性味统计结果显示多为甘温酸苦。成无己曾曰:“酸收,甘缓,酸甘相合,补益阴血”,酸甘化阴,可补肝阴,平抑肝阳。甘苦合化既奏苦寒清痰热之效,又有甘润养肝阴之用,清热而不伤阴,为扶正祛邪之妙法［15］。

3.2关联分析 综合2阶、3阶、4阶关联规则分析结果显示,天麻、茯苓、半夏、川芎、白术为治疗H型高血压的核心药物。以药测方不难看出该组合为“半夏白术天麻汤”的组方变化,具有燥湿化痰、平肝熄风功效,主要治疗痰湿壅盛、肝阳上亢型H型高血压。目前中医对HHcy的病机认识存在两种观点,第一种观点认为患者脾虚失运,后天水谷精微乏源,造成叶酸、维生素B12等物质缺乏,导致血浆Hcy水平升高［16］;第二种观点将Hcy作为痰浊、血瘀等病理因素的辨证指标,患者脾气亏虚,水液运化不利,聚湿生痰,痰浊日久,阻碍气血运行,形成瘀血,造成血浆Hcy积聚［14］。所以核心药物中的白术可健脾益气,茯苓、半夏相伍可利湿祛痰,川芎活血化瘀,天麻平抑肝阳,诸药合用可在降压的同时降低血浆Hcy水平,在临床诊疗过程中疗效显著。现代药理研究发现天麻素(GAS)是天麻的主要药理成分,GAS抑制NLRP3炎性体信号通路［17］,白术的主要药理成分是挥发油和白术内酯,具有很好的抗氧化和抗炎的作用,上述两种中药均可抑制Hcy引起的血管内皮炎症反应。

在2阶关联规则中支持度最高的为陈皮、半夏药对,二者配伍可健脾理气、燥湿化痰。现代药理研究表明陈皮的提取物可以抑制去甲肾上腺素刺激的血管收缩,从而起到降压的作用［18］。半夏可通过调节血清内皮素来抑制血管内皮细胞活化因子的表达［19］。两者的相伍不仅可以控制血压,还能有效改善血管内皮功能。当归、川芎也是中医临床常用的配伍药对,川芎辛温行散、理气活血,为血中之气药,当归补血活血,二者合用共奏活血不伤正之效。药理研究还表明当归川芎煎剂能提高有效成分的浸出率,提高ERK的磷酸化,并提高eNOS的表达,从而消除氧自由基,有效保护血管内皮细胞,并缓解由HHcy所诱导的血管内皮功能损害［20］。

由关联规则网状图中可以看出除天麻、茯苓、半夏、川芎、白术核心药物外,陈皮、丹参、红花、桃仁、当归、地龙、钩藤、泽泻、山楂、黄芪是外围次核心药物。次核心药物可增强核心药物益气活血、平抑肝阳、燥湿化痰的功效。其中山楂虽为消食药,但以行气散瘀、化浊降脂为用。实验研究表明,口服山楂可显著降低H型高血压患者Hcy水平［21-22］。现代药理研究还表明,山楂的药理成分包含黄酮类化合物、有机酸和其他物质。通过调节内皮依赖性血管舒张剂,扩张外周血管,降低外周血管阻力。同时,它们还具有抗氧化和抗炎作用,减轻血管内皮炎［23］。

3.3聚类分析 系统聚类分析树状图可视化结果显示将使用频数≥10的中药聚为4类。第一类为红花、桃仁、赤芍、黄芪、地龙、当归、水蛭,以药测方可知第一类药物组合为“补阳还五汤”的组方变化,去川芎,加水蛭以增强通络活血之力。补阳还五汤是临床治疗高血压气虚血瘀证的经典方剂,善于补气活血、化瘀通络。研究表明高血压气虚血瘀证的发病机制与半胱氨酸蛋白酶介导的细胞凋亡过程密切相关［24］。关于补阳还五汤干预气虚血瘀型高血压的临床试验研究表明,补阳还五汤不仅可以延缓高血压气虚血瘀证引起的细胞凋亡进程,还可降低血浆Hcy水平［25-26］。此外,补阳还五汤通过抑制TGF-β/Smads和MAPKs信号通路,从而抑制纤维化,改善压力超负荷诱导的心室重塑［27］,进而减轻心脏靶器官损害。第二类为川牛膝、杜仲、葛根,三者相伍蕴含了温潜法的治疗思想。杜仲、牛膝均可温补肝肾,缓解肝肾不足导致的头晕目眩之症,紧扣高血压肝肾精血不足的基本病机。此外葛根、川牛膝合用,一升一降,调畅气机,活血通经,可缓解气机阻滞、经络瘀阻引起的头痛眩晕症状。第三类为钩藤、牛膝、甘草、牡丹皮、熟地黄、山药、泽泻、菊花、枸杞子、白芍、地黄,与“杞菊地黄丸”的药物组成有相似之处,治疗肝肾亏虚伴有虚火上浮所致的眩晕［28］。此方相较杞菊地黄丸加用生地黄、钩藤、牛膝、白芍等药,增强养阴清热、平肝熄风之功。第四类为炙甘草、党参、半夏、陈皮、茯苓、白术、丹参、山楂、黄连,其中包含了二陈汤的药物组成,二陈汤临床上在治疗痰浊上蒙型H型高血压,不仅可以改善眩晕等症状,还可明显降低血浆Hcy水平［29］。此方在二陈汤的基础上加入党参和白术益气健脾,黄连清热燥湿,山楂祛瘀化浊,丹参活血化瘀,故该方除燥湿化痰功效之外,还兼具益气活血之功。

3.4小结与展望 本文基于R4.1.3对中医药辨证论治H型高血压进行高频药物和关联规则分析,治疗药物以平肝熄风药、活血化瘀药、清热药、补血药、利水渗湿药、补气药为主,天麻、川芎、茯苓、白术和半夏是治疗H型高血压的核心药物,分析结果与中医目前认识H型高血压的病因病机及证型治法相符。并用SPSS对高频药物进行系统聚类分析,结果显示新处方在既有经方基础上有所加减,经过中医辨证分析和现代中药药理研究均符合临床诊疗理论要求,为中医药治疗H型高血压提供更多思路。

此次研究由于所纳入处方不够全面、未纳入中药剂量、现阶段R语言对中药处方进行数据挖掘缺乏规范性等原因,导致本研究存在一定局限性。目前原发性高血压和高同型半胱氨酸血症的发病机制尚不明确,西医治疗仍存在一定局限,中医治疗可与西医治疗相互补充,相辅相成,故仍需更多的后续研究来探讨H型高血压的中医诊疗特点,以期为中医药治疗H型高血压提供新思路。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。