阻断T细胞

神经细胞轴突上的淀粉样蛋白斑

阿尔茨海默病病理（示意图）

阿尔茨海默病很严重

阿尔茨海默病是一种影响记忆力、思考能力和行为能力的神经退行性疾病。它是导致痴呆的最常见疾病，而痴呆是指会干扰患者日常活动、降低其独立生活能力的一种综合征。阿尔茨海默病的典型特征是蛋白质在大脑中异常堆积，由此形成的蛋白斑会损害并杀死脑细胞。

随着病情发展，阿尔茨海默病患者可能出现意识模糊、失去方向感、性格改变、表达困难的症状，最终导致难以执行基本身体功能。虽然目前仍无法治愈阿尔茨海默病，但通过药物和生活方式干预有助于改善症状，延缓病情发展。

阿尔茨海默病的发展有两个阶段。在第一阶段，淀粉样蛋白斑开始形成。这些蛋白斑可堆积数十年，而不会对脑健康有明显影响。但最终，τ蛋白开始聚集，这标志着第二阶段开始。自此，病情迅速恶化：大脑萎缩，神经细胞死亡，神经退化蔓延，患者开始出现思考和记忆困难。

T细胞在其中很关键

科学家已经对小神经胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）及其在阿尔茨海默病中的作用进行了深入探索。随着淀粉样蛋白斑的堆积，这些细胞被激活但功能失调，而一旦τ蛋白开始聚集，小神经胶质细胞功能失调更严重，由此引起神经退化程度加重，病程便会加速。

但除了小神经胶质细胞之外，还有没有其他免疫细胞会加重神经退化呢？为寻找答案，科学家最近检测了模拟人类阿尔茨海默病的转基因实验鼠的脑中免疫细胞，目的是寻找在病情发展过程中免疫细胞群体的改变。

小神經胶质细胞（示意图）

在这幅阿尔茨海默病实验鼠脑部的免疫荧光照片中，绿色为淀粉样蛋白斑，红色为小神经胶质细胞

这幅免疫荧光照片显示了分离自阿尔茨海默病实验鼠脑部的小神经胶质细胞

为了模拟病情处于不同阶段的阿尔茨海默病患者，科学家让其中两组实验鼠出现广泛的淀粉样蛋白沉积，但它们没有出现脑萎缩。代表晚期病情阶段的第三组实验鼠，在出生后九个半月就出现τ蛋白堆积、脑萎缩、神经退化和行为异常。第四组实验鼠没有出现任何蛋白堆积，也没有出现认知能力下降，它们作为对照组。

科学家发现，与脑中淀粉样蛋白堆积的实验鼠或对照组实验鼠比较，脑中τ蛋白堆积的实验鼠脑中的T细胞多得多，而且在神经退化最严重和小神经胶质细胞浓度最高的脑区T细胞最多。科学家也注意到，在死于阿尔茨海默病的患者大脑中，τ蛋白堆积和神经退化的脑区中T细胞也最多。

对实验鼠的进一步研究发现，小神经胶质细胞和T细胞这两类免疫细胞共同创造了一种会促进神经损伤的炎性环境。小神经胶质细胞释放的化合物会把T细胞从血液中吸引到大脑中并激活它们；T细胞释放的化合物则推动小神经胶质细胞进入更能促进发炎的模式。一旦清除小神经胶质细胞或T细胞，切断两者之间的“恶毒”联系，脑损伤程度就明显降低。例如，当脑中τ蛋白堆积的实验鼠被给予一种抗体以消除脑中的T细胞，它们脑中的炎性小神经胶质细胞就减少了，神经退化和脑萎缩程度降低，筑巢能力和记忆力明显提升。

拓宽治疗思路

目前有超过20项与免疫系统有关的阿尔茨海默病临床试验正在进行中，这凸显了对科学家来说越来越重要的一个事实：免疫过程在引发阿尔茨海默病等疾病的过程中有重要作用。正在研发的许多阿尔茨海默病免疫药物都是针对小神经胶质细胞，因为这些细胞在错误时间被激活或以错误方式被激活都会损伤脑组织。

上述新研究则发现，如果能阻止T细胞进入大脑，就能大大减轻神经退化。这个事实让科学家兴奋，因为虽然他们已经付出大量努力来寻找通过影响τ蛋白或小神经胶质细胞来防治神经退化的疗法，但之前他们并未调查过T细胞在这当中的作用。也就是说，科学家现在找到了一种认识和防治阿尔茨海默病的新策略。

T 细胞是“双刃剑”：既有好作用，也有不好的作用（示意图）

现有的阿尔茨海默病药物疗效有限（示意图）

上述新发现可能意味着，预防神经退化、治疗阿尔茨海默病及与τ蛋白有关的其他疾病的一個新途径，就是针对T细胞。事实上，这个新途径有可能带来该类型治疗方面的大变革。在这项新研究之前，科学家已经知道该类型病患者大脑中的T细胞数量明显增加，但他们并不确定这些T细胞是不是神经退化的诱因。

目前已有针对T细胞的药物被广泛使用，例如芬戈莫德常被用来治疗大脑和脊髓的一种自体免疫疾病——多发性硬化症。科学家推测，作用于T细胞、在动物实验中很有效的一些药物可能将进入阿尔茨海默病等神经退行性疾病的临床试验。

NR与阿尔茨海默病

一种天然膳食补充剂——烟酰胺核糖（简称NR）在进入人体后很容易转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（简称NAD+），而NAD+对于细胞修复和受损DNA的修复很重要。随着人体衰老或患上慢性病，人体内的NAD+会逐渐减少。NAD+的减少还被认为与肥胖、吸烟等有关。

最近，科学家在一项研究中发现，人在摄入NR之后血液中的NAD+含量会上升。但不清楚的是，NR是否会进入人体的其他组织。还有一些研究发现，NR能降低血压。但对于NR能否进入大脑等器官并具有治疗效应，科学家也不清楚。

测量大脑中NAD+水平的难度很大。核磁共振等技术在这方面有用，但只能间接测量，而且操作难度高，费用也高。而在最近进行的一项新实验中，科学家测量的是源自神经元、最终进入血液中的一些微粒——细胞外囊泡中的NAD+。这些囊泡能提供大脑疾病的血液标志物，并能提供神经元的“活检”结果，让科学家能很难得地一窥神经元内部信息。

科学家说，每个细胞外囊泡在其表面都有一个独特的分子标志，这些包括蛋白质在内的标志能提供囊泡的来源线索。在新实验中，科学家选择的囊泡都携带大脑神经元特征的标志物，因此科学家能确定在这些囊泡中测到的NAD+水平能反映神经元内部的情况，也就是能反映大脑内的情况。

科学家检测首批临床试验的样本后发现，细胞外囊泡中NAD+的水平在人体摄入NR六周后升高，而神经退化的一些生物标志物也发生了改变。尤其是在NAD+增多的人身上，与阿尔茨海默病有关的淀粉样蛋白和τ蛋白等生物标志物发生了改变。

科学家还发现，神经退化的生物标志物与NAD+含量直接相关。如果NAD+含量上升，疾病的生物标志物改变更大。这说明NAD+不仅进入了大脑，而且有可能对代谢及多个互相关联的通道有正面作用。

这些血液标志物中的一部分可能被用来确定NAD+缺失是否为阿尔茨海默病及其他神经退化性疾病的原因之一。在不久的将来，这类测试有可能变得大众化。

科学家已开始一项为期12周的给予认知轻度损伤的老年人以NR的实验，由此观察NR是否对减轻认知能力下降有效。目前所有的阿尔茨海默病药物效果都不太明显，不能阻止病情发展。因此，进行这项新研究的科学家希望NR最终能被证明对改善阿尔茨海默病等疾病的症状及病程有作用。