中西医治疗桥本甲状腺炎及其伴发病症概述*

邓佳琳,王小平

上海中医药大学附属市中医医院,上海 200040

甲状腺比其他器官更容易受到自身免疫性攻击[1],桥本甲状腺炎(hashimoto′s thyroiditis,HT),又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是一种自身免疫性甲状腺疾病。近年来,HT的发病率迅速上升[2],成为最常见的甲状腺疾病之一,其中,女性的发病率是男性的8倍[3]。HT的致病因素与遗传、环境因素密切相关,其中,环境因素包括碘过量摄入、病毒感染、辐射等[4]。HT是由于甲状腺损伤而引起的全身性表现,其特征是存在甲状腺抗原特异性抗体[5],过氧化物酶(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲状腺球蛋白(anti-thyroglobulin antibodies,TgAb)升高[6],发展为原发性甲状腺功能减退。其局部症状表现为喉部受压迫所导致的发音、呼吸和吞咽困难[5]。由于甲状腺激素几乎影响每个器官系统,HT常与多种疾病伴发出现。目前,HT的治疗主要根据其伴发病症使用糖皮质激素、硒制剂、甲巯咪唑、左甲状腺素等药物对症治疗。中医治疗HT有独特优势,且中西医结合治疗HT可弥补单一治疗的不足,不仅不良反应小,还能促进疾病转归,临床上可考虑将多种药物联合应用,进一步提高治疗效果。现就HT及其伴发病症及中西医结合治疗的进展予以综述。

1 HT的病理机制

HT是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病[7]。在HT的发病机制中,过度刺激的自身反应性CD4+T辅助细胞(T helper cell,Th)起重要作用[8]。甲状腺球蛋白的抗原决定因子存在于抗原呈递细胞的表面,并被特异性的CD4+T细胞识别。在抗原刺激后,不同的效应CD4+T细胞从幼稚T细胞中分化为Th1、Th2、Th17或调节性T细胞(regulatory cells,Treg)淋巴细胞,它们分别产生不同的细胞因子[9]。其中,Th1细胞产生干扰素(interferon,IFN);Th2细胞产生白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-6和IL-13[10];Th17细胞分泌的IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、肿瘤坏死因子-α和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,这些细胞因子共同作用刺激甲状腺细胞自身释放促炎症介质的能力,从而放大和维持自身免疫反应。连续调节性T细胞的平衡在自身免疫中发挥着关键作用[4]。效应T细胞功能失衡会导致许多自身免疫性疾病的发生[9]。研究表明,Treg的数量或功能在HT中异常失衡,并诱导Treg亚群在特异性抗原的外周进行分化[9,11-12]。病理表现为诸多白细胞归巢到甲状腺,如细胞毒性T淋巴细胞、B细胞和自然杀伤细胞等。这些白细胞通过抗体依赖的细胞毒性和/或凋亡杀死甲状腺滤泡细胞。

2 HT的病因病机

中医学中没有HT明确的病名记载,根据其发病特点可归属于“瘿病”“虚劳”等范畴[13],唐汉钧认为,本病与肝脾二脏关系最为密切。脾在志为思,忧思过度可伤及脾气;脾气亏虚,脾失健运导致水湿内停,聚湿成痰;肝主疏泄,喜条达而恶抑郁,肝气郁结,气行不畅而致瘀血内生;女子以肝为先天,肝在志为怒,木旺乘脾,水湿痰凝,日久结聚于颈前[14]。林兰认为,甲状腺为奇恒之腑,功以“助肝疏泄,助肾生阳”,故而瘿病的主要病机为肝郁脾虚和脾肾阳虚[15]。由于肝、脾、肾三脏功能失调,影响气血津液生成及运化代谢失常,导致气滞、痰凝、血瘀,气痰瘀三者壅结颈前,故而发病[16-17]。本病延绵难愈,证型随疾病的不同阶段而改变。有学者认为,HT病程早期肝郁气滞、痰气交阻;中期气滞日久化火,肝火旺盛,火盛伤阴伤络,气痰瘀搏结,或肝木克伐脾土,见脾气亏虚,及至后期则见肾阴阳两伤[18]。临床上主要有肝肾阴虚证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、气郁痰阻证、痰凝血瘀证等。

3 伴发病症及治疗

3.1 甲状腺功能异常HT在最初期,约5%的患者甲状腺滤泡细胞受到自身免疫损伤后,甲状腺激素大量释放,出现短暂的甲状腺功能亢进期,随着甲状腺激素的逐渐减少,甲状腺功能可能恢复正常[19-20]。病情进一步发展后,滤泡细胞被大量破坏,同时甲状腺过氧化物酶与抗甲状腺过氧化物酶结合后抑制其活性,使甲状腺激素的合成减少,最终导致甲状腺功能减退[21]。西医将HT分为甲状腺功能亢进期、亚甲状腺功能亢进期、甲状腺功能正常期、亚甲状腺功能减退期和甲状腺功能减退期[22]。

甲状腺功能减退是一种常见的内分泌性疾病,是由于机体甲状腺激素合成障碍、甲状腺激素分泌不足以及甲状腺激素引起的拮抗进而导致机体代谢失衡的一类综合征。虽然碘缺乏是世界范围内甲状腺功能减退的主要原因,但在碘充足的地区,HT是大多数人,特别是女性甲状腺功能减退的主要原因之一[23],其特征是T3、T4不足和促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平升高[24]。甲状腺慢性炎症会导致甲状腺滤泡细胞不可逆破坏损伤甲状腺功能,故亚临床和临床甲状腺功能减退逐渐出现[25]。临床患者多以HT合并甲状腺功能减退首诊,主要采用激素替代疗法治疗。

目前,西医治疗后期发生甲状腺功能减退的患者主要采用左甲状腺素,使血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT)3、FT4、TSH的水平恢复到正常范围,同时,常联合应用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物治疗,以改善HT自身免疫状态。刘文德[26]使用左甲状腺素联合地塞米松局部注射的方式治疗HT伴亚临床甲状腺功能减退患者,治疗后,患者的TSH、甲状腺体积缩小差值、抗甲状腺过氧化物酶等指标得到有效改善。然而TSH抑制治疗阶段的亚临床甲状腺功能亢进状态会导致心血管不良反应和骨质疏松的风险,患者可出现心动过速、早搏、房颤、心肌缺血、高血压、骨关节疼痛、骨密度降低,引发心慌、胸闷、失眠、烦躁等症状,其生活和生命质量都会受到不同程度的影响[27]。

中医将甲状腺功能亢进演变为甲状腺功能减退的过程看作疾病演变的过程,也多将本病病程分为初期、中期、后期、末期进行分期论治。倪青认为,甲状腺功能亢进初期可见颈部饱满、急躁易怒、胁痛目胀等,主证为肝气郁结,同时肝木克脾土,肝气旺影响到脾的运化,出现大便稀溏,故脾虚即为兼证[28]。久病不愈阳气损耗,脾肾阳虚,即表现为肢寒怕冷、困倦神疲、面目浮肿等肾阳不足之象,肾阳虚日久,则会出现脾阳不足之腹胀、食欲减退、恶心等症状,即“火不生土”。脾虚之后,脾运化水液功能减退,则出现“土不克水”之水湿停聚、水湿泛滥之象[29]。因甲状腺功能亢进与甲状腺功能减退的病机不同,杨九天等[30]将基本治法分为两类,甲状腺功能亢进治疗在益气的同时辅以滋养营阴;甲状腺功能减退治疗在健脾的同时辅以温运中阳。温肾助阳、建中益气为后期治疗大法,兼顾化痰消瘿、阴阳并补。滕雅娟等[31]研究证明,丹参酮联合优甲乐能够缓解HT伴甲状腺功能减退患者机体Th1/Th2漂移,纠正机体免疫紊乱。李春霞等[32]认为,其发病机制多为脾虚肝郁、痰瘀互结,通过辨证运用柴胡疏肝散加减治疗,诸药合用并随证加减,使得肝气疏、脾气健、瘀血散、痰凝消,脏腑功能及气血阴阳得以平调,达到纠正自身免疫功能紊乱的目的。研究表明,加味柴胡疏肝散联合左旋甲状腺素治疗HT伴甲状腺功能减退效果优于单纯西药治疗。黎建华等[33]研究发现,经方分期论治联合西药治疗HT患者更具有优势,甲状腺功能亢进期患者多为少阳郁热证,可运用小柴胡汤和解少阳,清泄邪热;中期患者郁热已退,多以气滞、血瘀、痰凝证为主,此期选用四逆散方可舒畅气机、透郁达表;甲状腺功能减退期患者多表现为病久伤阳、少阴寒化之证,此期选用真武汤合五苓散可共奏温阳散寒、散结化瘀之功。由于该病的临床分期界点并不明显,中医辨证会及时调整用药,联合西药可有效提高疗效[34]。

3.2 糖尿病目前,越来越多的内分泌疾病被认为是免疫介导的[35]。因自身免疫性疾病具有遗传易感性,HT受试者及其亲属的其他自身免疫性疾病的患病率和相对风险也有所增加[36]。糖尿病(diabetes mellitus,DM)是胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍导致的一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。其中,1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)为一种在遗传基础上由环境因素激发的自身免疫性疾病。多数学者认为,HT与T1DM均属于内分泌系统的器官特异性自身免疫疾病,两者有共同的遗传免疫学基础,相应靶器官有慢性淋巴细胞浸润,有自身抗体产生[37]。研究证明,DM患者中HT的患病率增加,反之亦然[38]。糖尿病患者具有更高的自身免疫性甲状腺疾病罹患率,以HT导致的甲状腺功能减退症为主要表现,心脑血管等方面并发症的风险增加[39]。在T1DM儿童中,甲状腺自身抗体的患病率明显高于普通人群[40]。同时,HT引起的甲状腺功能亢进会使糖尿病症状加重[41]。动物模型显示了不同类型的自身免疫性疾病之间的明确联系。例如,糖尿病小鼠除了自身免疫性胰岛素依赖性糖尿病外,还经常发展为HT[42]。

目前,糖尿病的治疗包括口服降糖药物和胰岛素治疗。口服降糖药物主要有以下几种类型:胰岛素分泌促进剂(磺脲类药物、苯丙氨酸衍生物等)、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等[43]。其中T1DM主要依赖胰岛素治疗,2型糖尿病主要依靠传统口服药物加胰岛素治疗,但长期使用易引起酮酸中毒、肥胖、低血糖、水肿、心血管疾病等多种不良反应[44]。目前,常采用硒酵母联合左甲状腺素钠或甘精胰岛素、硒酵母与左甲状腺素钠三联疗法治疗DM伴HT患者[45-47],均有一定的效果,但长期服用易引发肝损伤、指甲变形及脱发等不良反应。

糖尿病属于中医学中“消渴”“脾瘅”“消瘅”等范畴,主要病变部位为肺、胃、肾,病机关键为阴津亏损、燥热偏胜,而以阴虚为本,燥热为标,两者互为因果[48]。气阴亏虚是消渴病发病的基本病机,气阴亏虚贯穿于整个病程的始终,且随着疾病的进展兼血瘀证,兼痰瘀证,兼湿热证,故在临床治疗上以清热解毒、益气养阴为主[49]。黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成,主治三焦火毒之证。研究发现,黄连解毒汤联合二甲双胍治疗,效果优于单用二甲双胍[50-51],联合复方丹参滴丸治疗可改善患者胰岛β细胞功能及血清炎性因子水平,安全性较高[52]。对于消渴合并HT的患者,在口服二甲双胍的基础上联合具有解热解毒、散结通络之功的葛根芩连汤协同治疗,不仅可以降低血糖水平,还能改善人体胰岛素分泌与利用状况,同时降低抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体浓度[53]。研究认为,糖尿病所致甲状腺功能减退与肝脾关系密切,肝郁日久,脾失健运,治疗应以疏肝健脾为主,应用疏肝健脾方治疗对糖尿病大鼠甲状腺组织改变破坏及甲状腺功能减退有一定的改善作用[54]。中医认为,糖尿病合并甲状腺功能亢进的病机为肝气郁结、气血凝滞,治宜疏肝解郁、清心泻火。临床上应用丹栀逍遥散配合胰岛素治疗2型糖尿病合并甲状腺功能亢进可明显降低血糖,改善甲状腺功能,疗效显著[55]。

3.3 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种以高雄激素血症、排卵功能障碍和多囊卵巢形态学特征为特征的内分泌疾病,多发于适龄女性[56]。研究表明,在PCOS患者中,HT的患病率更高,甲状腺功能异常会加重PCOS的临床症状,二者存在共同致病基因,相互关联[57-60]。PCOS和HT均具有很强的遗传易感性[61]。在PCOS中,遗传变异强调了激素失衡(促性腺激素、雄激素和女性性激素)和代谢因素的相互关联,PCOS患者易发生甲状腺自身免疫,并通过HT易感因素加重疾病症状。PCOS和HT都可导致生殖障碍和广泛的代谢综合征,包括肥胖、糖耐量受损、胰岛素抵抗和血脂异常等,这些都会导致不孕症、癌症、糖尿病、高脂血症、抑郁和焦虑等风险增加[58,62]。有研究认为,HT引起的女性排卵功能障碍、月经失调及不孕不育等约占下丘脑-垂体性卵巢功能紊乱的5%～15%[63]。

目前,西医治疗本病以促排卵为主要手段,联合激素(雌激素-黄体酮)口服避孕药(combined oral contraceptive,COC)被认为是一线药物。长期服用COC可以起到避孕作用,改善高雄激素血症,降低子宫内膜癌风险,但这些药物一般有胚胎毒性,备孕的PCOS患者禁用。对于合并有代谢性疾病的PCOS患者,可联合应用二甲双胍等胰岛素增敏剂治疗。治疗不能完全持久消除症状,且会产生卵巢过度刺激、卵泡黄素化、高排卵率低妊娠率等问题[64]。

根据本病临床表现,中医学将PCOS归属于“月经后期”“闭经”“不孕症”“癥瘕”等范畴。中医学认为,HT与PCOS的病性皆为本虚标实,即肝郁脾虚为标、肾脏亏虚为本,且气滞、痰凝、血瘀为两者共同之病理产物,治当以疏肝理气、健脾化痰治其标,补肾活血化瘀治其本,以达标本兼顾之效[65]。中医治疗HT合并不孕有其独特的优势,不仅可以改善患者临床症状,恢复甲状腺激素水平,还可以改善女性生殖功能,且无明显不良反应。在临床上,中医药通过疏肝健脾、活血化瘀、滋肾固胎辨证治疗育龄女性HT,特别是对桥本病导致的习惯性流产疗效较好,在调节阴阳平衡的同时,调节机体的免疫功能[66]。肾阴亏虚是PCOS不孕症患者的核心病因病机[67],研究显示,六味地黄丸作为补肾阴经方,可调节PCOS伴胰岛素抵抗患者的性激素水平,联合西药促排卵治疗不孕症有助于提高患者的排卵率及受孕率[68]。吕雪梅等[69]自拟补肾促孕方,方以女贞子、旱莲草为君药,取其滋补肾阴之效,联合来曲唑治疗肾阴虚型PCOS不孕症,该方可以改善患者的临床证候,一定程度上提高患者累计临床妊娠率。有研究发现,补肾调经育子汤联合来曲唑片治疗PCOS不孕症可提高患者的临床妊娠率和排卵率,降低患者的早期自然流产率[70]。运用针药结合治疗方法,或配合耳穴敷贴,或在西医常规治疗的基础上运用中药内服配合穴位针灸及外敷,均能达到一定的治疗效果。针刺治疗PCOS不孕的常用穴位有气海、关元、子宫、中极、三阴交等,这些穴位具有调理冲任,调节肝、脾、肾三脏的功能。针刺通调全身经脉,可促进卵泡的生长,使卵泡发育及正常排出[71]。研究显示,针刺联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征致不孕症效果优于单用来曲唑治疗,针刺可以更好地促进卵泡生长,减少促排卵药物的应用时间和剂量,增加子宫内膜容受性,提高临床妊娠率[72]。临床试验证明,在口服枸橼酸氯米芬基础上运用补脾滋肾汤联合针灸治疗PCOS不孕患者,可以有效缓解临床症状,调节性激素水平,提高调经促排卵助孕率[73]。

3.4 甲状腺癌甲状腺癌是临床上发病率最高的内分泌癌,其中甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)约占总发病率的70%～80%。研究表明,HT与PTC之间存在密切联系[74-76]。HT和甲状腺乳头状癌的同时发生率很高,并不断增加[5]。HT患者的血清TSH由于甲状腺细胞被破坏而升高,是这种关联的主要原因之一[77]。TSH是调节甲状腺生长、分化和甲状腺激素分泌的“主开关”[78],可诱导甲状腺细胞增殖。研究认为,TSH浓度升高甚至在正常范围内偏高是PTC的危险因素[79],长期HT环境炎症刺激下的正常甲状腺组织会缓慢发展成PTC[80-81]。由于HT和PTC的关系紧密,HT本身并不是手术指征,但并发恶性肿瘤或存在甲状腺肿应将手术作为首要的治疗选择[1,82]。

目前,西医治疗PTC主要包括手术治疗、内分泌治疗、放射性碘-131治疗等,对于晚期甲状腺癌患者也采用放疗等方法。碘-131是既往临床治疗残留病灶的主要方法之一,若病灶体积较大,碘-131治疗难度较大,疗效不显著,且碘-131本身具有一定的放射性,对人体有一定程度的危害,且无法避免甲状腺功能减退[83-84]。放射治疗在甲状腺癌残留及复发患者中应用较为广泛,但PTC对放射治疗敏感性较低,故单纯放射治疗无法获得较为满意的效果[85],临床上常采用以手术为主的多种方法联合治疗[86]。但在预防癌症复发转移的基础上,如何提高患者生存质量,是目前西医治疗的不足之处[87]。

甲状腺癌归属于中医学中“瘿瘤”“石瘿”等范畴,蔡炳勤以中医整体观为理论指导,根据不同的发病阶段和患者病情选择合适治法。在治疗早期,患者正气未虚,当以祛邪为主,首选手术;术后则以扶正为主,结合西医西药治疗[88]。研究发现,在甲状腺癌术后,中西医结合治疗在改善症状、疾病愈后、患者生活质量、情志及免疫调节功能等方面综合疗效优于单用西药治疗[89]。中医认为,甲状腺癌术后病机特点为气阴两虚挟血瘀,多见气虚、阴虚,实证以肝郁、瘀阻为主。对于术后甲状腺激素异常的患者,应以健脾气、滋肾阴及散毒结为基本原则,养阴散结汤联合左甲状腺素钠片能显著降低甲状腺癌术后患者血清甲状腺激素及甲状腺球蛋白、甲状腺相关抗体的水平,纠正机体免疫功能紊乱,有利于抑制术后甲状腺癌的复发和转移[90]。李京等[91]研究发现,运用清热消瘿饮治疗可有效抑制炎症因子释放,减轻炎症反应,降低血清白细胞介素-6及超敏C反应蛋白水平。中医认为,碘131清甲治疗根本在于机体阴阳气血亏虚、正气不足,故可采用益气养阴扶正法增强机体自然调节修复能力。沙参麦冬汤功以扶正为主,祛邪为辅,祛邪不伤正,扶正不留邪,研究发现,其联合左甲状腺素钠片治疗可增强患者体液免疫水平[92];联合碘化钠口服溶液可有效减轻炎症反应,降低血清肿瘤标志物水平[93]。综上,沙参麦冬汤可提高甲状腺癌术后临床疗效,改善患者生活质量,增强患者免疫功能。甲状腺癌术后患者多会出现焦虑、抑郁等心理问题。中医认为,该证候为情志不舒、肝气郁结,治疗应以疏肝解郁、滋阴养血为主[94]。胡鸣旭等[95]以益气散结、解郁疏肝为法针对甲状腺癌术后患者特点进行组方,在应用左甲状腺素钠治疗的基础上,将益气散结方与疏肝解郁胶囊联合使用,可有效改善甲状腺癌术后患者抑郁状态,提高其生活质量,从整体上促进患者术后恢复。

4 结语

HT为自身免疫性疾病,与其他器官特异性或系统性自身免疫性疾病之间存在关联,并易合并其他多种疾病,如紫癜、荨麻疹、乳糜泻、桥本脑病及风湿病等[96-100]。HT是一种复杂的疾病,目前对于其发病机制及影响还有很大探索的空间。

借助现代诊疗技术可以在早期明确筛查诊断HT,但其治疗主要是对症治疗和控制病情的进展,缺少对未出现甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退患者的治疗方案。西医对HT的特异性治疗手段较为局限,有效药物及途径较为单一,且大多药物具有较为严重的不良反应,且由于HT会引发内分泌系统失衡,故通常与多种内分泌疾病共同发病,导致治疗难度增加且病程较长;中医药能在内分泌疾病中发挥优势,但目前单纯中药治疗缺乏明确的治疗准则,还需要逐步完善诊疗系统;中西医结合治疗HT及其伴发病症在改善症状、提高患者生活质量和疗效等方面发挥了积极作用。将西医诊断与中医辨证相结合,中药、西药兼而并用,是治疗HT及其伴发病诊疗的未来趋势,今后,应加强对其发病机制、影响及其免疫学意义的研究,深入探索多种疾病的关联。