Trim55在心血管系统疾病中研究进展

2023-07-29布雨鑫武瀚林闫承慧

临床军医杂志 2023年5期

布雨鑫, 王静, 武瀚林, 李佳, 闫承慧, 刘丹

1.北部战区总医院心血管内科,辽宁沈阳 110016;2.中国医科大学附属盛京医院心血管内科,辽宁沈阳 110004

Trim55为Trims家族一员,Trims基序由锌结合结构域、环指结构域、B盒基序与盘绕线圈结构域组成。在Trims家族中,Trim54、Trim55与Trim63被命名为肌肉特异性环状因子家族,为Trims蛋白的一个特殊亚类[1]。Trim54、Trim55与Trim63编码高度同源的蛋白,可以通过各自的螺旋卷曲结构域形成同源或异源二聚体发挥生物学作用[2]。本文就Trim55的生理功能,以及其在心血管系统疾病中的作用予以综述。

1 Trim55的生理功能

1.1 Trim55对正常肌肉发育的影响 Trim55为一种肌肉特异性锌指蛋白,参与原发性肌纤维形成[1-3]。在横纹肌发育过程中,Trim55对微管、中间丝与肌节M线的维持至关重要[4]。不同结构的Trim55具有不同的功能。RING结构域广泛存在于具有信号转导、基因转录、分化、泛素化、形态发生和微管稳定等多种功能蛋白质中,可能参与介导蛋白质间的相互作用[3]。B-box锌指结构域是一个蛋白质-蛋白质相互作用结构域[5];富含亮氨酸的卷曲结构域介导Trim55与微管的联系[3]。有研究报道,人类肌动蛋白激酶结构域的突变通过破坏Trim55与血清反应因子(serum response factor,SRF)相互作用导致遗传性肌肉疾病;同时,该研究对Trim55配体进行了双杂交相互作用筛选,检测到RING结构域与SRF的反式激活结构域相互作用并抑制核SRF的转录,从而抑制肌肉细胞的转录活性[6]。在肌节组装过程中,Trim55与微管、肌球蛋白短暂结合,从而在新生肌节的排列与延伸中发挥重要作用[1]。Trim55通过调控苏氨酸蛋白激酶活性维持骨骼肌成纤维细胞中的肌动蛋白骨架功能,并且在骨骼肌组织的细胞外基质重塑中发挥作用[7]。另有研究报道,miR-30-5p可能调节肌肉相关基因Trim55,以发挥肌肉分化的作用[8]。有研究报道,在沉默调节蛋白1增加诱导的骨骼肌肥厚中Trim55表达水平增加[9]。一项随机试验结果显示,Trim63与Trim55的mRNA水平在疲劳运动后3 h的骨骼肌组织中显著升高[10]。Trim55在维持肌肉的正常发育过程中具有重要作用。

1.2 Trim55参与病理状态下肌肉蛋白质降解 Trim55在饥饿与炎症反应过程中表达上调。Trim63与Trim55上调可能为饥饿和炎症过程中骨骼肌蛋白质降解的中心环节,此过程中,Trim63与Trim55可能起到从肌肉蛋白储备中释放游离氨基酸的作用[11]。

1.3 Trim55在正常心脏发育中发挥重要作用 Trim55为第1个在心脏显著表达的Trims家族成员。Trim55有4种亚型,其中,p27亚型为心脏特异性分型,并参与心肌细胞生成,而敲除心肌细胞中的Trim55 p50A亚型后,肌原纤维生成受损。心脏肌节成熟后,Trim55与肌节M带结合后转移到细胞核内,调控肌节到细胞核的信号传递[1]。Trim55是小鼠心脏胚胎发育过程中的主要成员,也是动态调节最多的Trims家族成员,小鼠在胚胎发育第15.5天时,心脏中主要表达Trim55 p50A亚型,而从小鼠出生后第9天到成年,左心室中Trim55 p50A亚型的表达水平开始减少,Trim55 p60A亚型开始增加,并作为主要亚型。这说明,Trim55可能参与心室肌的功能适应及分化[12]。Trim55通过支持E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F1),能够驱动新生儿与成人心肌细胞的增殖而不会引起细胞凋亡,在正常心脏发育中具有重要作用,Trim55是通过促进E2F1进核而不是降解,从而在调节发育中的生理性肥大方面发挥作用[13]。

2 Trim55在心血管系统疾病中的研究

2.1 心肌肥厚肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)为常见的遗传性心脏病,其特征为左心室肥大[14]。不同的基因突变临床表型和预后不同,严重者会发生猝死[15]。有研究报道,泛素-蛋白酶体系统的失调参与HCM发病。泛素化过程需要的酶包括泛素激活酶、泛素缀合酶与泛素连接酶[16]。泛素连接酶为泛素化过程至关重要的酶之一,绝大部分Trims均属于泛素连接酶家族,在泛素化过程中发挥底物识别作用[17]。一项队列研究显示,HCM患者中Trim55罕见变异患病比例显著高于健康人群(3.7%比0.7%),这表明,人类HCM与Trim55的罕见变异有关[18]。有研究报道,Trim55在主动脉缩窄引起的心肌肥大中可能无重要作用,对维持正常机械应力反应无明显作用[19]。Trim63与Trim55均参与识别Z盘的特定成分、转录调节因子、翻译机制和线粒体新陈代谢[20]。单一Trim63或Trim55敲除模型在肌肉肥大反应中作用可能互补[21]。

2.2 心力衰竭心力衰竭为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段[22]。牛磺酸为一种丰富的氨基酸,存在于包括心肌在内的大多数身体组织中[23]。有研究报道,Trim63、Trim55和Trim54对牛磺酸的共同调节可以帮助对抗心脏应激[24-26]。在小鼠心房肌细胞中利用CRISPR/Cas9技术在内源性位点引入了Trim55 E140K/-变异,并利用质粒过表达Trim55野生型或E140K,结果显示,与野生型相比,Trim55 E140K/-变异的心肌细胞存活率降低,对异丙肾上腺素的肥大反应明显[27]。

2.3 心肌缺血再灌注损伤心肌缺血早期,心肌对游离脂肪酸的利用显著增加。鱼油中的ω-3多不饱和脂肪酸对于已经具有心力衰竭或缺血性心脏病症状患者具有二级预防效果[28]。脱氢抗坏血酸作为ω-3多不饱和脂肪酸具有抗氧化特性,对缺血缺氧的细胞有保护作用[29]。有研究报道,Trim55-/-的心脏可能会发生一些代谢改变,有助于增加心脏应对病理应激时的适应力[30-31]。Tan等[32]研究发现,Trim55为miR-378a-3p的靶基因,其下调抑制miR-378a-3p抑制剂诱导的细胞凋亡与JNK1/2激活的增加,提示miR-378a-3p可能通过Trim55/DUSP1/JNK信号途径对缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡具有保护作用。

2.4 糖尿病性心肌病在糖尿病患者中,心血管疾病的发病率与病死率均明显增加,糖尿病为心脏病加重的一个重要的独立机制。有研究报道,糖尿病大鼠会发生严重的心脏收缩功能障碍与心脏纤维化[33]。糖尿病患者过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPAR)的慢性激活导致心肌细胞游离脂肪酸摄取/氧化增加[34-35]。有研究报道,由于Trim55在蛋白酶体非降解的机制中对PPARα与PPARγ1的多重泛素化,Trim55-/-心脏发生了一种更严重的糖尿病性心肌病变,其特征为早发性收缩功能障碍,左心室重量较大,心脏重量较重,PPAR活性显著增加,从而确定Trim55为第1个在体内通过翻译后修饰调节心脏PPARα与PPARγ1活性的泛素连接酶[36]。

3 Trim55在其他疾病中的研究

Trim55除了在心血管疾病中发挥重要作用外,在肿瘤以及炎症等过程中同样具有重要作用。在结直肠癌患者中,Trim55表达显著增加,并与肿瘤的恶性程度密切相关,这种作用可能是通过影响细胞因子信号转导抑制因子1的表达,进而影响肿瘤细胞增殖实现的[37]。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/D-氨基半乳糖诱导的肝炎小鼠肝单个核细胞中Trim55表达水平显著降低,并与血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平呈负相关。Trim55可能通过抑制促炎细胞因子的产生和细胞迁移来挽救LPS诱导的巨噬细胞活化[38]。Trim55为影响肝癌患者预后的独立因素,在肝癌组织中Trim55表达下降,其过表达通过抑制上皮-间充质转化与基质金属蛋白酶2的表达,从而抑制肝癌细胞的迁移及侵袭[39]。Trim55的失活为心脏恶病质诱发的骨骼肌萎缩和收缩功能障碍提供了有效保护[40]。D位点结合蛋白在早期通过Trim55-肿瘤坏死因子途径调节受损系膜细胞趋化因子配体2的表达,促进巨噬细胞的募集,进而在抗Thy1肾炎模型中引发浸润及炎症[41]。