三种调脂方案治疗他汀不耐受急性脑梗死患者的疗效比较

欧阳歆怡,罗 昕,翁燕红,刘 洋,朱浩轩,张 莉,华春燕,骆图南,张萃萍

(1.江西中医药大学药学院,南昌 330004; 2.联勤保障部队第九○八医院神经内科,南昌 330002)

急性脑梗死是由脑血管狭窄或堵塞引起血流中断、出现中枢神经功能障碍的疾病。其最常见的病因是动脉粥样硬化及脑血管斑块形成引起脑血管狭窄或闭塞,以及血液流变学改变,从而造成脑梗死的发生。临床研究[1]发现血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是缺血性脑血管疾病的独立危险因素之一。相关研究[2-3]推荐他汀用于预防缺血性脑卒中的发生与复发,但是有5%左右的患者使用他汀类药物过程中出现肝功能异常、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等不同程度的不耐受症状,导致患者依从性下降。研究他汀不耐受的急性脑梗死患者应用何种降脂治疗方案,对于提高患者治疗依从性及有效预防脑梗死复发具有重要的临床意义。本研究设计采用队列研究方案,通过比较急性脑梗死患者使用依折麦布、阿托伐他汀钙及联合用药12周后血脂变化及治疗过程中药物相关的不良反应,探讨不同调脂方案治疗他汀不耐受急性脑梗死患者的降脂效果及安全性,为临床他汀不耐受的中老年急性脑梗死患者提供降脂治疗方案选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月至2021年12月于解放军联勤保障部队第九○八医院神经内科确诊的急性脑梗死且不耐受每日他汀治疗的住院患者90例,其中男43例(47.78%),女47例(52.22%),年龄67～96岁,平均(75.98±6.27)岁。纳入标准:1)符合2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南中的诊断标准[4];2)按照TOAST分型归类为大动脉粥样硬化型;3)他汀钙药品不耐受[5],即每日接受他汀治疗不耐受(2个及以上不同种类的他汀药物,其中至少1种脂溶性和/或1种水溶性的他汀药物);4)临床资料完整。排除标准:1)年龄未满18周岁;2)诊断为非急性脑梗死;3)肝肾疾病、凝血功能障碍、心衰、肿瘤及甲状腺疾病;4)同时应用其他类调脂药物;5)拒绝参加本研究。采用抽签法将患者分为依折麦布联合阿托伐他汀钙用药组(联合组)30例、依折麦布组(依折组)30例和阿托伐他汀钙组(他汀组)30例。3组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 3组患者基线资料比较

患者入院时签署同意参加本研究的知情同意书,本研究通过解放军联勤保障部队第九○八医院伦理委员会审批(伦理号908yyLL109)。

1.2 治疗方法

联合组给予依折麦布(益适纯,杭州默沙东制药有限公司,生产批号:22208011)10 mg·d-1联合阿托伐他汀钙(立普妥,美国辉瑞制药有限公司,生产批号:8148445)10 mg·次-1、每周2次口服;依折组给予依折麦布10 mg·d-1口服;他汀组给予阿托伐他汀钙10 mg·次-1、每周2次口服。3组均持续干预12周。

1.3 观察指标和评价方法

1)血脂水平:采用URIT-8031分立式全自动生化分析仪检测3组患者治疗前及治疗12周后血脂水平,包括总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C水平。计算LDL-C降幅(治疗前后的差值)及达标率,LDL-C<1.8 mmol·L-1(临床参考值)视为达标。

2)降脂有效性:采用ROC曲线分析3组治疗前和治疗12周后血脂水平变化,比较3种不同调脂方案降低LDL-C的有效性。

3)安全性:①药物治疗对肝肾功能的影响。治疗4周时和治疗12周后采用URIT-8031分立式全自动生化分析仪检测3组患者的肝肾功能。②与药物相关的不良反应。包括头晕、头痛,恶心、呕吐、大便性状与次数改变等胃肠不适,肝区疼痛症状,肌肉酸痛与乏力,皮肤瘙痒与皮疹等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血脂水平

治疗前3组间血脂水平(总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯)及LDL-C达标率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,联合组LDL-C水平最低、达标率最高、降幅最大(均P<0.05);3组间总胆固醇、HDL-C及甘油三酯比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,联合组LDL-C水平及达标率优于治疗前(均P<0.01),依折组和他汀组LDL-C水平及达标率与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),3组总胆固醇、HDL-C及甘油三酯水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后血脂水平比较

2.2 ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示,联合组AUC(95%CI)为0.758(0.633～0.884)(P<0.01),依折组和他汀组AUC(95%CI)分别为0.615(0.473～0.758)(P>0.05)和0.588(0.441～0.736)(P>0.05),提示联合组治疗有效,见图1。

特异度/%

2.3 安全性

3组患者均未出现严重不良反应,无患者因药物不良反应导致退出研究。治疗过程中3组均未发生明显头痛、恶心、呕吐、大便性状与次数改变、肝区疼痛等不良反应。联合组有2例患者及他汀组有1例患者治疗4周时出现转氨酶轻度升高,但是未超过临床正常值的上限3倍以上,因此无停药指征,坚持用药治疗12周后,复查患者转氨酶结果显示正常范围;依折组观察到1例患者在治疗2周时有头晕的症状,头晕持续2 d后逐渐缓解。3组患者均未出现肌痛症状及肌酸激酶升高,无肝肾功能异常发现。

3 讨论

血脂是外周血液循环中LDL-C、HDL-C、甘油三酯以及类脂等的总称,与临床心脑血管疾病密切相关的指标主要包括LDL-C及甘油三酯。相关研究[6-7]发现高血脂是脑血管疾病发生的危险因素,血清LDL-C水平升高显著增加缺血性脑卒中的发病风险。血脂异常存在促进脑梗死及其他动脉粥样硬化性疾病发生风险,降脂治疗可有效防止血脂异常发展为脑动脉粥样硬化及斑块形成,减少脑血管狭窄及闭塞,从而减少缺血性脑梗死的发生风险[8-9]。LDL-C由肝脏合成后转运至外周血液循环。LDL-C颗粒成分主要包括胆固醇酯(40%)、游离胆固醇(10%)、甘油三酯(6%)、磷脂(20%)和蛋白质(24%),LDL-C是人体外周血液循环系统里胆固醇含量占比最大的脂蛋白[10]。LDL-C通过血管内皮细胞进入血管壁内,储存在内皮细胞下的LDL-C被修饰为氧化型LDL(Ox-LDL),当巨噬细胞大量地吞噬Ox-LDL后容易发展为炎性泡沫细胞,泡沫细胞增多、融合,并发展为动脉粥样硬化性斑块里面的脂质核心体[11-12]。相关研究[13]显示,动脉粥样硬化发生机制与慢性炎症反应有关,而LDL-C可能是慢性炎症启动和维持的危险因素,影响血流动力学改变。LDL-C升高的发生率随年龄增加而升高,在男性和女性中均表现出相同趋势,在50～69岁年龄间达到高峰,在70岁以后逐渐下降[14]。本研究中的患者年龄为67～96岁,平均年龄约75岁,平均LDL-C水平大于1.8 mmol·L-1,大部分患者的血脂水平偏高,特别是总胆固醇与LDL-C水平偏高,显示出脑动脉粥样硬化及脑梗死发生风险的增加。

降脂治疗能够有效预防心脑血管疾病发生。一项纳入了5804例老年人群的前瞻性研究[15]发现,有心脑血管疾病危险因素的老年患者,随机给予安慰剂或他汀(40 mg·d-1)治疗,随访3年后,与安慰剂组比较,普伐他汀治疗组LDL-C水平下降了34%,复合临床终点事件降低了15%,结果显示良好的降脂治疗疗效。另一项前瞻性研究[16]纳入了2838例糖尿病患者,年龄跨度为40～75岁,研究结果显示随机双盲给予阿托伐他汀钙(10 mg·d-1)或安慰剂治疗,随访4年后,治疗组LDL-C水平下降幅度为40%,脑血管事件减少了约50%、总死亡率下降约30%,同时耐受性良好,提示阿托伐他汀临床治疗糖尿病患者获益。总体而言,他汀类药物治疗在降低动脉粥样硬化和缺血性卒中的发生方面具有重大临床意义。本研究中联合组治疗12周后LDL-C水平及达标率优于治疗前(均P<0.01),AUC为0.758,显示出降脂疗效。本研究观察时间较短,在后续的研究中笔者将随访观察缺血性脑梗死发生或复发等临床事件,以更好地评估不同降脂治疗方案的远期疗效。

目前,他汀类降脂药物的人群使用尚未得到充分推广,因为许多具有危险因素应该使用降脂药物的患者未启用他汀治疗或者因为他汀不耐受停用治疗。因此,临床积极推广使用他汀类药物同时,应该合理选择他汀类药物及治疗方案,以达到有效治疗及提高治疗依从性。由于他汀类药物临床降脂作用显著、不良反应相对少等特点,他汀一直是脑血管病治疗的一线降脂药物,当单独使用他汀不耐受时,考虑使用联合方案或者换用其他降脂途径药物[17-18]。联合降脂方案由抑制肝内胆固醇合成的他汀类药物,与另一种阻止胆固醇肠道吸收的药物依折麦布组成。一项临床试验[19]观察依折麦布联合他汀类药物降脂的有效性和安全性,该研究采用依折麦布联合阿托伐他汀(或辛伐他汀)治疗,研究结果显示联合用药降低LDL-C的作用与单独使用大剂量阿托伐他汀或辛伐他汀相当,在降脂达标率方面,单用他汀为19%,联合用药的达标率提高到72%。本研究发现,治疗12周后联合组患者血清LDL-C水平最低、降幅最大、达标率最高(均P<0.05),且总体安全性高。说明依折麦布联合低剂量他汀治疗,能够在降脂疗效显著提高的同时不增加不良反应的风险。因此,在大剂量单独使用他汀类药物仍不能有效降脂或出现临床不耐受时,依折麦布联合他汀类药物可作为有效降脂的推荐方案。

老年人群发生脑血管病的风险高于普通成年人,老年人群调脂治疗的获益可能更大,但是老年人群常同时患有多种系统性慢性疾病,存在不同程度的肝肾功能下降及多种药物同时发挥作用的药物代谢动力学改变,更容易发生不同药物间的相互作用并诱发不良反应[20]。因此,对于老年患者人群,需要根据基础疾病、肝肾功能等因素选择降脂药物种类与剂量,建议在监测老年患者肌酸激酶,以及肝肾功能的前提下使用药物,当老年患者出现肢体无力、肌肉酸痛等症状时,需要与老年性骨关节退化疼痛和肌炎性疼痛疾病鉴别,建议及时监测血清肌酸激酶水平[21]。本研究中患者年龄偏大,肝肾功能相对容易发生损害,阿托伐他汀钙的用药剂量采用10 mg·次-1、每周2次口服。

综上所述,对于他汀不耐受的中老年急性脑梗死患者,临床采用间断阿托伐他汀钙联合依折麦布的治疗方案,可有效降低血脂特别是LDL-C水平,且安全性高。