TP 方案治疗非小细胞肺癌系统评价再评价*

盛芳芳，许汝福，张 蓉

（中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037）

非小细胞肺癌（NSCLC）患者在肺癌患者中占比超过85%。NSCLC 临床症状较隐匿，确诊时多已发展为中晚期，丧失了手术治疗的时机，化学药物治疗（简称化疗）成为此阶段的主要治疗手段［1-2］。目前，NSCLC 一线化疗仍以顺铂为基础，顺铂是《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（中国版，2011 年）》《卫生部肺癌规范化诊治指南（2011）》推荐的首选一线治疗药物。随着紫杉醇、多西他赛等紫杉类新抗肿瘤药物的出现，含铂双药方案已逐渐成为中晚期NSCLC 治疗的标准方案。其中，紫杉醇联合顺铂（TP）方案为中晚期NSCLC 的一线治疗方案，其有效性已获证实，1 年生存率为35%～40%，优于单药治疗。有关TP 方案治疗晚期NSCLC 的系统评价报道在文献质量、证据等级、结局指标、疗效及不良反应方面的结果均有一定差异，故对部分系统评价进行再评价十分必要。系统评价再评价在为证据使用者提供某一研究领域证据概览的同时，还能从更高层面对系统评价/ Meta 分析的证据进行质量评价，其证据资源等级更高，解决临床问题的时效性和可行性更强［3］。本研究中采用AMSTAR - 2 量表及GRADE 评估工具对已发表的TP 方案治疗NSCLC 的系统评价/Meta 分析进行再评价，以整合该领域研究证据，并评估其在方法学质量和证据质量方面的现状和存在的问题，以便为该领域临床研究提供更集中可靠的证据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、万方（WanFang）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）等数据库。检索时限为各数据库自建库起至2022年4月7日。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，中文检索词为“非小细胞肺癌”“紫杉醇”“顺铂”“系统评价”“Meta 分析”“荟萃分析”“元分析”等；英文检索词为“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“Paclitaxel”“Cisplatin”“metaanalysis”“systematic review”等。同时查阅已纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为系统评价或Meta 分析，设计方法不限；研究对象为临床病理/ 细胞学检查证实的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者，其年龄、性别、种族、发病时间和来源不限；干预措施（观察组）为TP 方案，对照措施（对照组）为其他药物联合顺铂治疗；结局指标包括①有效率，②1 年生存率，③白细胞减少发生率，④中性粒细胞减少发生率，⑤血小板减少发生率，⑥贫血发生率，⑦恶心呕吐（等消化系统反应）发生率。

排除标准：重复发表的文献；非中、英文文献；会议摘要、评论、基础实验、传统综述；未包含本研究涉及的结局指标；数据不全且无法联系原作者的文献；与干预措施无关的系统评价或Meta 分析；中医药疗法之间的研究比较。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究人员分别按文献纳入与排除标准，通过阅读题目、摘要及全文筛选文献，如遇分歧，讨论解决或咨询第三方。采用统一的文献数据提取表，提取内容包括：第一作者、发表年份、干预措施、对照措施等基本信息；文献检索、纳入研究、研究样本及对纳入研究的方法学质量评价等系统评价方法学信息；对各结局指标的定量统计分析结果及主要结论。

1.4 评价方法

1.4.1 方法学质量评价

采用AMSTAR - 2 量表对纳入研究进行方法学质量评价。量表共16 个条目，根据评价标准的符合程度分别评价为“是”“否”“部分是”，其中条目2，4，7，9，11，13，15 为关键条目。研究的可信度分级为“高”“中等”“低”“极低”。

1.4.2 证据等级评价

采用GRADE 评估工具从研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5 个方面对纳入研究的结局指标进行证据质量评级，降1级为中级证据，降2级为低级证据，降3 级为极低级证据。局限性：降1 级表示纳入研究未分配隐藏或未设盲法（即有偏倚风险）；不降级表示不存在该情况（下同）。不一致性：降1级表示结果存在异质性（I2>50%）。间接性：降1级表示无两药的直接比较，仅通过相同对照措施来间接比较。不精确性：降1 级表示纳入研究的样本量太小（总样本量<400）或95%置信区间（CI）范围过宽。发表偏倚：降1 级表示倒漏斗图显示不对称，或纳入研究数量<5且结果为阳性，存在发表偏倚的可能。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。连续型变量采用风险差（RD）及其95%CI分析，二分类变量资料采用比值比（OR）及其95%CI分析；其余指标采用描述性分析。各研究结果间若无明显异质性（P> 0.1，I2<50%），则采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

初步检索共获得相关文献637 篇，经剔重、阅读题目、摘要及全文后，最终纳入9 篇文献［4-12］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of study screening

2.2 纳入文献的基本特征

9 篇文献中包括英文文献1 篇、中文文献8 篇；系统评价4 篇、Meta 分析5 篇，发表时间均为2010 年至2020 年。其中3 篇文献采用Cochrane 手册推荐的偏倚分析评估工具进行质量评价，4 篇文献采用Jadad 量表，2 篇未提及。纳入文献的基本特征见表1（其中，RCT为随机对照试验；顺为顺铂；长为长春瑞滨，吉为吉西他滨，伊为伊立替康；放化疗为放射治疗和化疗）。

表1 纳入系统评价/Meta分析的基本信息Tab.1 Basic information of included systematic reviews/Meta-analyses

2.3 纳入文献的质量评价

方法学质量评价：9篇文献中1篇为中级［4］，其他均为极低级［5-12］。仅有1 篇英文文献有成文的计划书并已注册［4］；9 篇文献均未说明纳入研究类型的原因［4-12］；2篇文献未采用双人重复式文献选择和数据提取［7，11］；1 篇文献提供了排除文献清单并说明原因［4］；2 篇文献未采用偏倚风险评价工具进行评价［7，10］；5 篇文献未对发表偏倚进行充分调查［5，7，9-10，12］；9 篇文献均未报告潜在利益冲突来源［4-12］。详见表2（带#条目为关键条目；带*的“是”为“部分是”）。

表2 纳入文献方法学质量评价结果Tab.2 Results of methodological quality evaluation of included studies

结局指标的证据质量分级：纳入文献的结局指标共46 个，其中高级质量指标7 个（15.22%），中级质量指标15 个（32.61%），低级质量指标11 个（23.91%），极低级质量指标13 个（28.26%）。导致降级的因素主要为局限性（54.35%）、不一致性（34.78%）、不精确性（41.30%）及发表偏倚（39.13%），结果见表3。

表3 纳入文献的GRADE证据等级评价结果Tab.3 Results of evidence quality evaluation of included studies by GRADE assessment tool

2.4 结局指标分析

有效率：有9 篇文献［4-12］报道，涉及患者9 897 例。各研究间有统计学异质性（P<0.000 01，I2=89%），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组有效率与对照组无统计学差异［RD =0.03，95%CI（- 0.03，0.09），P=0.33］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图2。

图2 有效率的Meta分析森林图及倒漏斗图Fig.2 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（effective rate）

1 年生存率：有6 篇文献［4-5，8-11］报道，涉及患者6 670 例。各研究间有统计学异质性（P= 0.000 2，I2=82%），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组1 年生存率与对照组无统计学差异［RD =0.04，95%CI（- 0.02，0.10），P= 0.20］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图3。

图3 1年生存率的Meta分析森林图及倒漏斗图Fig.3 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（one-year survival rate）

白细胞减少发生率：有8 篇文献［5-12］报道，涉及患者4 207 例。各研究间有统计学异质性（P =0.004，I2=71%），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组白细胞减少发生率与对照组无统计学差异［OR =1.23，95%CI（0.92，1.66），P=0.16］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图4。

图4 白细胞减少发生率的Meta分析森林图及倒漏斗图Fig.4 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（leukopenia）

中性粒细胞减少发生率：有3 篇文献［4-5，10］报道，涉及患者6 036 例。各研究间有统计学异质性（P<0.000 01，I2=90%），采用随机效应模型分析。结果显示，观察组与对照组中性粒细胞减少发生率无显著差异［OR =0.98，95%CI（0.68，1.40），P= 0.90］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图5。

图5 中性粒细胞减少发生率的Meta分析森林图及倒漏斗图Fig.5 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（neutropenia）

血小板减少发生率：有8篇文献报道［4-8，10-12］，涉及患者8 004例。各研究间有统计学异质性（P<0.000 01，I2= 95%），采用随机效应模型分析。结果显示，观察组血小板减少发生率显著低于对照组［OR=0.35，95%CI（0.15，0.77），P=0.01］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图6。

贫血发生率：有4 篇文献［4-5，7，10］报道，涉及患者5 404 例。各研究间有统计学异质性（P =0.000 1，I2 =85%），采用随机效应模型分析。结果显示，观察组贫血发生率显著低于对照组［OR =0.55，95%CI（0.31，0.98），P= 0.04］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图7。

图7 贫血发生率的Meta分析森林图及倒漏斗图Fig.7 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（anemia）

恶心呕吐发生率：有9 篇文献［4-12］报道，涉及患者9 491 例。各研究间有统计学异质性（P < 0.000 01，I2=91%），采用随机效应模型分析。结果显示，观察组恶心呕吐发生率与对照组无统计学差异［OR=1.03，95%CI（0.68，1.56），P=0.90］，倒漏斗图提示存在发表偏倚。详见图8。

图8 恶心呕吐发生率的Meta分析森林图及倒漏斗图Fig.8 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（nausea and vomiting）

3 讨论

化疗为延长晚期NSCLC 患者生存期、提高其生活质量的重要手段。铂类药物与化疗药物联用可提高疗效，减少药品不良反应。紫杉醇为抗微管药物，通过抑制微管蛋白的解聚，将肿瘤细胞的有丝分裂阻滞于G/M 期，进而发挥抗肿瘤作用。顺铂属细胞周期特异性药物，效果显著，与多种药物联用可发挥协同抗肿瘤作用，增强临床治疗的有效性［13］。唐柳媚［14］的研究发现，顺铂联合环吡酮胺对人肺癌细胞A549 有协同抗肿瘤作用，通过调节细胞凋亡相关的Bcl-2 家族蛋白的表达对线粒体功能造成障碍，同时诱导A549 细胞内的氧化还原状态失衡，引起细胞氧化应激造成其凋亡。全吉淑等［15］的研究表明，大豆异黄酮与顺铂联用时，其抑制A549 细胞生长的效应显著强于单独用药。宋天娇［16］的研究显示，雷公藤氯内酯醇可通过PI3K 途径诱导A549细胞自噬并增加其对顺铂的敏感性。

TP方案两药具有协同作用，可有效抑制肿瘤细胞的分化、增殖，阻止肿瘤细胞的细胞周期进展（从G1期发展为S 期）。黄镜等［17］的研究认为，可考虑TP 方案作为晚期食管癌的主要治疗方案。另有研究发现，TP 方案治疗晚期NSCLC 疗效较好，毒副反应可耐受，可保证患者的生活质量［18-19］。朱越［20］通过分析患者血清癌抗原125、组织多肽抗原等指标水平，发现紫杉醇腹腔热灌注化疗联合TP 方案治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效优于单用TP 方案。针对非手术治疗局部晚期宫颈癌患者，采用TP新辅助化疗方案可提高近期疗效，促进肿瘤缩小，显著降低肿瘤标志物水平，且不增加副作用［21］。

目前，有关TP 方案与其他药物联合顺铂治疗晚期NSCLC 的系统评价在文献质量、证据等级、结局指标等方面均存在差异，结果也不一致。基于此，本研究中筛选了国内外常用的8 个数据库中有关TP 方案治疗NSCLC 的系统评价/Meta 分析文献，结果发现，TP 方案治疗NSCLC 的系统评价/Meta 分析文献普遍能遵循报告规范，但方法学质量、证据质量亟待提高；结局指标表明，TP方案与其他药物联合顺铂方案在有效率和1年生存率无统计学差异，但在不良事件方面，可降低血小板减少及贫血的发生率，而消化道不良反应、白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率无统计学差异，可为临床制订药物治疗方案提供依据。

综上所述，TP方案治疗NSCLC有一定优势，但目前有关系统评价/ Meta 分析文献的方法学质量较低，TP方案治疗NSCLC 是否有优势仍需长期和全面的研究，本研究结果可为临床治疗NSCLC提供一定依据。