除幽愈疡免煎颗粒联合含铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染相关脾虚湿热型慢性胃炎临床观察*
2023-07-26许琰杰臧海洋葛桂萍
杨 芳,许琰杰,臧海洋,沈 文,葛桂萍
(南京中医药大学附属南通医院,江苏 南通 226000)
幽门螺杆菌(HP)属革兰阴性菌,运动能力强,可穿透胃黏膜上皮细胞黏液层,与多种消化系统疾病的发生、发展有关[1]。HP感染是引起慢性胃炎的主要原因之一,HP感染相关慢性胃炎可引起胃黏膜层充血水肿,导致急性炎症,甚至可进展为肠上皮化生、异型增生,最终形成胃癌[2]。含铋剂的四联疗法是临床治疗HP 感染相关胃炎的重要方案之一,用药包括铋剂、质子泵抑制剂及抗生素(2 种),可保护胃黏膜、杀灭HP[3]。但随着抗生素的广泛使用,HP对抗生素的耐药率不断上升,给临床根除HP 带来巨大困难。中医认为,本病主因先天禀赋不足、情志内伤、脾胃虚弱所致,也与邪气侵袭、饮食不节有关,应以健脾益气、扶正祛邪为主要治疗原则[4]。除幽愈疡免煎颗粒为我院自拟方剂,功效对症[5],但与含铋剂四联疗法联用的报道相对缺乏。鉴于此,本研究中探讨了除幽愈疡免煎颗粒联合含铋剂四联疗法治疗HP感染相关脾虚湿热型慢性胃炎的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
诊断标准:西医诊断,符合《内科学》(第9 版)[6]中慢性胃炎及《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[7]中HP 感染诊断标准,以及以下3 条中至少1 条。胃镜检查提示胃黏膜组织快速尿素酶试验、组织切片染色、细菌培养三项中任一指标HP为阳性;13C(或14C)-尿素呼气试验检测结果为阳性;粪便HP 抗原检测结果为阳性。中医诊断符合《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见(2017)》[8]中“胃脘痛”“痞满”范畴,中医辨证为脾虚湿热证,主症包括胃胀痛、烧心,纳差、口渴不欲饮,口中异味;次症包括反酸、嗳气、恶心,身重困倦,大便不爽黏腻;且舌质红,舌苔黄腻,脉滑或数。
纳入标准:符合中西医相关诊断标准;年龄18~70岁;未接受过规范的抗HP治疗;治疗依从性好,能完成疗程及观察周期。本研究经医院医学伦理委员会审批(伦理批件号:通中院〔2020〕字101),患者签署知情同意书。
排除标准:入组前1个月内接受过抑酸剂、抗生素、铋剂治疗;合并胃、十二指肠溃疡的HP 阳性;严重心、脑、肝、肾功能异常;恶性肿瘤;患有严重的精神系统疾病;妊娠期或哺乳期;对本研究拟用药物过敏;近3个月内参与过或正在参与其他药物试验。
病例选择与分组:选取医院2021 年4 月至2022 年4月收治的HP感染相关脾虚湿热型慢性胃炎患者98例,按随机数字表法分为观察组和对照组,各48例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P> 0.05),具有可比性。详见表1。
表1 两组患者一般资料比较(n=48)Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups(n=48)
1.2 方法
两组患者均予含铋剂四联疗法:饭前0.5 h 口服艾司奥美拉唑镁肠溶片(阿斯利康制药有限公司,国药准字H20046380,规格为每片20 mg),每次20 mg;饭后口服阿莫西林分散片(山西同达药业有限公司,国药准字H20000492,规格为每片0.25 g),每次1 g;饭后口服克拉霉素缓释胶囊(广州柏赛罗药业有限公司,国药准字H20051661,规格为每粒0.25 g),每次0.5 g;饭后口服枸橼酸铋钾胶囊(丽珠集团丽珠制药厂,国药准字H10920098,规格为每粒0.3 g),每次0.6 g。上述药物均每日服2 次。观察组患者加服除幽愈疡免煎颗粒(江苏江阴天江药业有限公司,组方为蒲公英15 g,党参、黄芪、白术、丹参、知母、莪术各10 g,白及9 g,陈皮、厚朴各6 g,黄连3 g,白花蛇舌草1 g),每次1 包,加开水150 mL冲服,每日2 次。两组均连续治疗14 d。
1.3 观察指标与疗效判定标准
中医证候积分[8]:采用4级评分法(主症、次症各3项)评价中医证候程度,0分为无症状,1分为轻度,2分为中度,3分为重度,积分越高表明症状越严重。
血清炎性因子:采集患者空腹静脉血5 mL,离心,分离,得血清;采用酶联免疫吸附法检测患者的血清白细胞介素(IL)- 1β、IL - 6、IL - 8、肿瘤坏死因子- α(TNF-α)、核因子-κB(NF-κB)水平,试剂盒购自山东博冠生物技术有限公司。
HP根除情况及胃镜下胃黏膜疗效[9]:采用门诊、电话、入户等方式随访。于治疗后1 个月行13C(或14C)-尿素呼气试验或胃镜检查,复查HP 感染情况;治疗后3 个月行胃镜检查,评价胃黏膜疗效。治愈,病灶面、炎症及腺体萎缩、肠化、异型增生均消失;显效,病灶面消失,轻度炎症及腺体萎缩、肠化、异型增生;有效,病灶面积缩小1/2,存在明显炎症及腺体萎缩、肠化、异型增生;无效,病灶面、炎症及腺体萎缩、肠化、异型增生均无改善。总有效=治愈+显效+有效。
安全性:治疗前后均行血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、心电图检查,观察有无异常;治疗期间及停药后记录患者的不良反应发生情况,包括腹痛腹泻(上腹部疼痛不适,可伴有大便次数增多、性状改变),恶心(紧迫欲吐感),失眠(入睡困难、睡眠难以维持,日间功能损害等)。
1.4 统计学处理
采用SPSS 25.0 统计学软件分析。计量资料行Sha⁃piro-Wilk 正态分布检验,呈正态分布时以表示,组间行独立样本t检验,组内行配对t检验;呈偏态分布时以M(P25,P75)表示,组间比较行Mann-WhitneyU检验,组内行Wilcoxon 符号秩检验。计数资料以率(%)表示,行χ2检验,若期望值< 5,则行连续校正χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
结果见表2至表6。两组患者治疗前后的血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、心电图检查均未见明显异常。观察组HP 根除率为91.67%,显著高于对照组的66.67%(χ2= 9.095,P= 0.003)。两组患者出现的不良反应均为轻度,未予特殊处理,均自行缓解。
表2 两组患者胃镜下胃黏膜疗效比较[例(%),n=48]Tab.2 Comparison of efficacy of gastric mucosa under gastroscopy between the two groups[case(%),n=48]
表3 两组患者主症中医证候积分比较[M(P25,P75),分,n=48]Tab.3 Comparison of main traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups[M(P25,P75),point,n=48]
表4 两组患者次症中医证候积分比较[M(P25,P75),分,n=48]Tab.4 ComparisonofsecondarytraditionalChinesemedicinesyndrome scores between the two groups[M(P25,P75),point,n=48]
表5 两组患者血清炎性因子水平比较(,n=48)Tab.5 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups(,n=48)
表5 两组患者血清炎性因子水平比较(,n=48)Tab.5 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups(,n=48)
组别时间观察组对照组治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值IL-1β(pg/mL)24.31±4.22 19.25±3.54*6.418<0.001 24.16±4.15 21.75±3.83 3.013 0.004 IL-6(pg/mL)19.46±3.78 14.25±2.07*7.987<0.001 19.27±3.64 16.73±2.88 3.279 0.002 IL-8(pg/mL)87.68±25.62 51.25±16.73*7.680<0.001 88.13±25.86 67.75±19.33 4.500<0.001 TNF-α(pg/mL)9.13±2.76 5.79±1.64*7.182<0.001 9.21±2.83 7.25±1.78 3.985<0.001 NF-κB(ng/mL)12.87±3.12 8.47±1.78*8.205<0.001 12.64±3.08 10.83±2.37 3.268 0.002
表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%),n=48]Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[case(%),n=48]
3 讨论
HP 感染相关慢性胃炎属常见消化系统疾病,会使部分患者胃黏膜腺体肠化、萎缩,长期未治愈会进一步发展为异型增生,增加胃癌的发生风险[10]。含铋剂四联疗法是由铋剂加标准三联疗法组成,其中阿莫西林属β-内酰胺类抗生素,可迅速水解,并与HP 菌体内转肽酶结合,使其失活;克林霉素为大环内酯类抗生素,可阻断细胞核蛋白50S 亚基联结,对HP 具有强效的杀灭作用;质子泵抑制剂可抑制H+,K+- 三磷酸腺苷(ATP)酶活性,发挥抑酸作用,从而为抗生素抗HP 提供良好的pH 环境;铋剂可在胃酸作用下沉淀,形成保护层,起到黏膜保护作用[11-12]。有研究发现,仅使用含铋剂四联疗法治疗HP 感染相关慢性胃炎2周,HP 根除率仅为76.70%[13]。因此需联合用药以提高HP根除率。
中医根据HP 感染相关慢性胃炎的表现,将其归于“胃脘痛”“痞满”范畴,如《素问·至真要大论篇》有云:“心胃生寒,胸膈不利,心痛病满”,其病机包括内伤、外感,脾主运化,喜燥恶湿,外邪侵犯可引起内湿,日久化热,引起脾胃虚弱,应健脾益气、扶正祛邪,恢复脾胃运化功能[14]。除幽愈疡免煎颗粒具有活血解毒、健脾益气功效,首次被提出时主要是用于溃疡病的治疗。杨芳等[15]将其用于治疗消化性溃疡(包括HP阳性的),结果显示,治疗6 周后愈合率升高,1 年复发率降低,表明该方用于HP 感染相关疾病的治疗有一定价值。本研究结果显示,治疗14 d,观察组患者主症、次症中医证候积分均明显低于对照组;治疗后1个月,观察组患者HP根除率显著高于对照组;治疗后3 个月,观察组胃镜下黏膜疗效总有效率高于对照组,说明加用除幽愈疡免煎颗粒可进一步提高HP 根除率,促进胃黏膜修复。分析原因,除幽愈疡免煎颗粒方中党参味甘、性平,归肺经、脾经,《本草从新》有云:“可益气补中、调和脾胃,补津液”,其功效可媲美人参;黄芪味甘、性微温,可温补中焦、健脾益气之效,《神农本草经》中记载:“黄芪可治虚症盗汗、疮疡溃破;白术味甘、性温,可温补脾气、燥湿利水”,《本草通玄》记载:“白术为补脾胃之气的药物中功效最好”;以上3 味中药皆为君药[16]。知母清热润燥,黄连清热燥湿、泻火解毒,蒲公英清热解毒,丹参清心除烦,莪术行气止痛,共为臣药。陈皮理气开胃、燥湿化痰,厚朴清热化湿,白及收敛消肿,白花蛇舌草清热利湿解毒,共为佐药[17]。诸药合用,共奏健脾益气、扶正祛邪之功效,可有效改善症状,杀灭HP,促进胃黏膜修复。
IL - 1β 主要由单核巨噬细胞分泌,可激活多种免疫反应及炎性反应,尤其在感染HP 后,胃黏膜炎性反应增强,可促进IL-1β 释放,促进胃上皮细胞增生,加重胃黏膜损伤;IL - 6 会影响抗原特异性免疫反应,促进急性期炎性反应,HP 感染可促进胃黏膜分泌IL-6,引起直接或间接毒性作用,损伤胃黏膜;IL - 8 由上皮细胞分泌,对中性粒细胞有趋化作用,可引起吞噬细胞活化,释放活性氧自由基,导致胃黏膜屏障损伤[18]。TNF-α 为巨噬细胞分泌的促炎因子,也是重要的免疫调节因子,可与NF-κB 调控的下游趋化因子共同构成复杂的细胞因子网络,增强HP 感染引起的胃黏膜炎性反应,加重黏膜损伤[19-20]。本研究结果显示,治疗14 d,观察组患者的IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α,NF-κB水平均显著低于对照组,说明联合用药可减轻HP 感染相关脾虚湿热型慢性胃炎患者的炎性反应。现代药理学研究表明,党参中含有的多糖组分可抑制Toll样受体4/NF-κB通路活化,抑制多种炎性因子的释放,从而发挥抗炎作用,减轻胃黏膜的炎性损伤[21]。黄芪所含黄芪甲苷可抑制IL-6及TNF-α的释放,并抑制一氧化氮合酶合成,降低IL-1β 表达水平,减轻机体炎性反应[22]。白术的有效成分白术内酯Ⅰ不仅能抑制NF-κB 的表达,发挥抗炎作用,还能调节胃肠道运动,改善胃肠功能[23]。陈皮、厚朴、白及、莪术、白花蛇舌草均有抗炎作用[24]。可见,中西医联合用药可通过不同的作用机制发挥抗炎作用,进一步提高HP的根除率,减轻机体炎性反应。
本研究结果还显示,两组患者治疗后的血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、心电图检查均未见明显异常。治疗期间,两组患者不良反应发生率相当,说明中西医结合用药治疗HP感染相关慢性胃炎不会明显增加不良反应。但本研究纳入样本量较少,且来源于同一医院,研究结果可能存在偏倚;加之跟踪随访时间较短,未对长期预后及HP感染复发情况进行观察,后续仍需要大样本量、多中心研究,进一步证实该中西医结合疗法的疗效。
综上所述,除幽愈疡免煎颗粒联合含铋剂四联疗法治疗HP 感染相关脾虚湿热型慢性胃炎,可有效缓解患者的临床症状,减轻炎性反应程度。