基于多参数MRI影像组学鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的价值

严文杰,许传芳,杜灏蓝,林晓南,兰鹏,钟群

子宫内膜癌(endometrial cancer,EMC)是最常见的妇科恶性肿瘤之一,尤其在高收入国家已成为最常见的妇科恶性肿瘤,临床表现为阴道不规则流血,其发病率在全球范围内呈上升趋势,早期子宫内膜癌大多数通过子宫切除术治愈,但晚期疾病患者的预后较差[1,2]。子宫黏膜下肌瘤是生长在子宫腔内或凸向子宫腔生长的子宫肌瘤,容易引起月经生理紊乱、妊娠失败等。MRI被认为是子宫内膜病变的诊断与分期诊断主要成像方式之一[3]。有研究表明子宫内膜形态、信号强度、功能成像和增强特征的MRI特征为子宫内膜良恶性肿瘤鉴别提供重要价值。然而,DWI信号强度和表观扩散系数(ADC)值的重叠,也导致在某些情况下对于鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤存在挑战[4-6]。同时,子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤在治疗方式上也存在差异,子宫内膜癌需行全子宫切除术+双附件切除术(加或不加盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术),而子宫黏膜下肌瘤仅需行宫腔镜子宫肌瘤切除术[7,8]。因此,迫切需要一种客观、无创、高度准确的诊断方法鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤,从而指导临床诊断和治疗。

近年来,随着影像组学技术的发展和改进,基于形态学、功能和分子特征的诊断方法得到了广泛应用,影像组学越来越多地通过特征去冗余、降维、预处理和基于机器学习的分类结合从图像中客观提取高通量特征,建立稳健且与临床相关的预后模型,以获取与诊断或预后的相关信息,为肿瘤的检测和治疗决策提供定量和客观的支持[9,10]。本项研究旨在建立多参数MRI影像组学模型鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤。

材料与方法

1．一般材料

回顾性收集2013年8月-2022年1月在本院收治的经术后病理证实为子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤病例93例,其中子宫内膜癌51例,年龄28～82岁,平均(55.73±9.78)岁;子宫黏膜下肌瘤42例,年龄28～68岁,平均(46.00±10.14)岁。纳入标准:①有完整的MRI影像资料;②手术前行MRI平扫和增强扫描,且MRI检查与手术时间间隔<2周;③病灶>1 cm,且至少连续2个层面肉眼可见病灶;④MRI检查前未行手术治疗、放化疗等其他治疗;⑤有完整的手术治疗记录及术后病理资料。排除标准:①宫腔内大量积血,病变范围显示不清,影响感兴趣区(ROI)勾画;②MRI图像质量不佳,无法进行影像学评价和组学特征的提取。

2．检查方法

MRI检查采用Siemens Verio 3.0T超导型MR扫描仪,8通道相控阵腹部线圈进行盆腔MRI扫描,采集过程中患者自由呼吸,按照0.1 mmol/kg的剂量注射Gd-DTPA后行增强扫描。扫描序列及参数:①矢状面T2WI:TR 3300 ms,TE 91 ms,视野230 mm×230 mm,层厚5 mm,层间距1 mm;②横轴面T2WI:TR 2500 ms,TE 87 ms,视野250 mm×250 mm,层厚5 mm,层间距1 mm;③横轴面DWI:b值取0及1000 s/mm2,TR 5000 ms,TE 77 ms,视野300 mm×300 mm,层厚5 mm,层间距1 mm;④横轴面VIBE-T1WI增强:TR 2500 ms,TE 87 ms,视野250 mm×250 mm,层厚5 mm,层间距1 mm。

3．图像分割

将所有子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤患者的横轴面T2WI、ADC及CE-T1WI原始图像以DICOM格式导入3D Slicer软件4.13.0版本(www.slicer.org), 由具有8年和10年妇科影像诊断经验的放射科医师完成病灶勾画,分别在横轴面T2WI、ADC及CE-T1WI图像上对病灶逐层进行手动ROI勾画,ROI范围应避免正常组织区域,尽可能覆盖整个肿瘤,包括出血、囊变、坏死、钙化区域(图1、2)。

图1 女,53岁,子宫内膜癌。a)矢状面T2WI图像;b～d)分别在T2WI、ADC、CE-T1WI图像上手动勾画病灶图像。 图2 女,49岁,子宫黏膜下肌瘤。a)矢状面T2WI图像;b～d)分别在T2WI、ADC、CE-T1WI图像上手动勾画病灶图像。

4．影像组学特征提取和选择

采用Python软件Pyradiomics包进行影像组学特征提取。将所有T2WI、ADC及CE-T1WI图像及所对应的ROI图像导入Python软件,图像重采样到1 mm×1 mm×1 mm体素大小并将bin值设为25,然后计算出ROI内的定量影像特征参数。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)对2名医师勾画的ROI提取影像组学特征进行一致性检验,保留ICC>0.75的特征纳入进一步研究。

特征降维与分类模型建立及模型效能评估:将子宫内膜癌、子宫黏膜下肌瘤患者按照7:3的比例随机分为训练集(n=65)与测试集(n=28)。训练集用于特征筛选与建模,测试集用来评估模型。首先,在训练集中将所有特征数据标准化并导入LASSO回归分析,通过10折交叉验证筛选LASSO回归模型的最优超参数lambda值,在最优lambda值下,得到特征系数不为0的特征,筛选后作为变量代入Logistic回归,采用Logistic回归机器学习方法构建模型,并在测试集中进行验证。绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线, 比较曲线下面积(area under curve,AUC)。采用敏感度、特异度、准确率及AUC值来评价影像组学模型的诊断效能。

5．统计分析

采用SPSS 26.0统计分析软件与Python软件中的sklearn库与matplotlib库,临床资料计量资料符合正态分布以均值±标准差表示,采用t检验进行两组间比较,不符合正态分布以M(Q1,Q3)表示,采用非参数检验(Mann-WhitneyU检验)比较组间的差异,计数资料采用四表格卡方检验比较组间差异;采用sklearn库中的LASSO回归筛选特征并带入Logistic回归建立模型,并分析AUC以评估影像组学模型的敏感度、特异度、准确率,并计算AUC值的95%置信区间(95% CI)。matplotlib库绘制ROC曲线并进行对比。不同模型间AUC的比较采用Delong检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1．一般资料比较

本研究两组临床资料比较见表1,两组间年龄和病灶形态差异有统计学意义(P<0.001,P=0.028),病灶最长径和体积差异均无统计学意义(P=0.908、0.280)。

表1 子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤患者的临床资料比较

2．影像组学分析结果

通过Pyradiomics模块分别在T2WI、ADC及CE-T1WI图像上提取1316个特征,排除了ICC≤0.75的组学特征,T2WI、ADC、CE-T1WI组分别保留了1043、970、730个影像组学特征。通过LASSO回归筛选,T2WI组共提取24个特征,包括2个一阶段特征、1个三维形状特征、3个灰度共生矩阵特征、2个灰度行程矩阵特征、16个小波特征;ADC组共提取27个特征,包括6个一阶段特征、2个三维形状特征、2个灰度级依赖矩阵特征、1个灰度共生矩阵特征、16个小波特征;CE-T1WI组共提取26个特征,包括3个一阶段特征、2个三维形状特征、21个小波特征。

3．影像组学模型的诊断效能

构建的鉴别诊断子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的T2WI、ADC、CE-T1WI组模型中,训练组和测试组中基于T2WI模型的AUC最高。而基于T2WI、ADC和CE-T1WI的组合模型均高于基于T2WI、ADC、CE-T1WI组的单独模型。在训练组中,ADC模型与组合模型、CE-T1WI模型与组合模型鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的AUC差异均有统计学意义(P=0.008、0.027),T2WI模型与组合模型、ADC模型与CE-T1WI模型、ADC模型与T2WI模型、CE-T1WI模型与T2WI模型鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的AUC差异均无统计学意义。在测试组中,ADC模型与组合模型、ADC模型与T2WI模型鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的AUC差异均有统计学意义(P=0.015、0.033),CE-T1WI模型与组合模型、T2WI模型与组合模型、ADC模型与CE-T1WI模型、CE-T1WI模型与T2WI模型鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的AUC差异均无统计学意义。四组影像组学模型训练组及测试组的敏感度、特异度、准确率及AUC值见表2和图3。

表2 四组模型训练组及测试组在鉴别诊断中的效能

图3 各影像组学模型对子宫内膜癌与子宫黏膜下肌瘤鉴别诊断性能的ROC曲线。a)训练组;b)测试组。

讨 论

本研究探讨了基于多参数MRI影像组学建立模型鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的可行性。本研究结果表明,基于T2WI和CE-T1WI模型均有很好的鉴别诊断效能,而基于T2WI、ADC和CE-T1WI建立组合影像组学模型更有利于鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤。因此,基于多参数MRI的影像组学模型可以作为鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的一种低成本、有效且能广泛普及的检查方案。

目前,关于子宫内膜疾病基于MRI影像组学的研究主要在子宫内膜癌分期、预后以及临床病理危险因素等方面[11-15],但关于子宫内膜癌鉴别诊断的研究却少有报道。生晓惠等[16]利用ADC的全域直方图鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤,发现ADC10th具有最好的鉴别诊断效能。周欣等[17]研究发现全容积直方图能够有效鉴别Ⅰa期子宫内膜癌与子宫内膜息肉,其中第1百分数ADC值诊断效能最佳。直方图分析描述了体素值范围的选定结构的分数体积,可以提供平均值、中位数,最小值、最大值、范围、偏度、峰度等信息的一种影像组学方法[18]。而本研究共选取93例子宫肿瘤病例,采用多参数MRI影像组学建立模型,通过Pyradiomics软件对T2WI、ADC及CE-T1WI图像勾画ROI各提取1316个特征,提供更多定量信息。

采用Logistic回归方法建立基于T2WI、ADC及CE-T1WI的影像组学模型,基于T2WI影像组学模型训练组及测试组的AUC分别为0.97(0.95,0.98)、0.90(0.86,0.92),均大于基于ADC影像组学模型的0.88(0.85,0.91)、0.67(0.62,0.73)和基于CE-T1WI影像组学模型的0.93(0.91,0.95)、0.85(0.82,0.88),结果显示T2WI和CE-T1WI模型均有很好的诊断效能,且AUC表现良好。因此,T2WI和CE-T1WI影像组学模型有助于有效地鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤。而在三个MRI序列中,基于T2WI图像纹理特征的影像组学模型的AUC值最高,T2WI图像能够提供病灶与周围组织间更高的对比度,提供肿瘤的病理学和组织学特征的丰富信息,例如含水量、纤维化程度、坏死和出血等[19],这可能是基于T2WI选择的特征可以最有效地建立预测模型的原因。而ADC不仅与水分子的扩散运动有关,还受血液微循环和肿瘤异质性的影响,其分辨率较低,且图像易变形[20,21],这也可能是ADC模型特异度低的原因。

根据系数进行筛选纳入Logistic的特征减少变量的数量以减轻过拟合效应[21,22],考虑样本数量后将系数排名前三的特征纳入Logistic模型。根据系数排名,T2WI组主要与original_shape_Sphericity、exponential_firstorder_10Percentile、wavelet-LLH_glszm_HighGrayLevelZoneEmphasis有关,他们分别代表了接近与球形的程度、所给数集中超过10%的数和高强度像素区域分布的程度。ADC组主要与wavelet-LHL_firstorder_InterquartileRange logarithm_firstorder_MeanAbsoluteDeviation、logarithm_firstorder_RobustMeanAbsoluteDeviation有关,他们分别代表了信号强度值分布丰富性、与算数平均值的差异性、精细平均值。CE-T1WI组主要与original_shape_Sphericity、square_firstorder_Skewness、square_firstorder_InterquartileRange有关,他们分别代表了接近于球形的程度、统计数据分布偏斜方向和程度的度量、四分位距。其中original_shape_Sphericity(球形度)是T2WI组和CE-T1WI组的最主要特征,球形度是测量肿瘤形状的形态学特征之一,可用于肿瘤的分型(即弥漫型和实体型),与病变大小无关。Li等[23]研究表明球形度可以作为预测浸润性乳腺癌新辅助化疗病理学缓解的预测因子。值得注意的是,组合模型的诊断效率优于单一模型。组合模型在鉴别子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤方面表现优秀,在训练组和测试组中,组合模型的AUC值分别为0.99(0.99,1.00)、0.94(0.92,0.96)。因此,本研究结果表明,构建的基于多参数MRI的影像组学模型可以捕捉数据之间的高阶交互,从不同方面反映肿瘤异质性,并实现更好的预测效能。

本研究中,二阶小波特征更适合于子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤的鉴别。小波特征通过改变图像中高频与低频信号的比值,提供全面的空间和频率分布,以表征低频和高频信号的肿瘤内和瘤周区域,并提取了肉眼不可见的更深、高通量的特征[24,25]。Wang等[26]研究表明小波特征在预测T2WI高信号的子宫间质瘤恶性风险起着重要作用。Zhou等[27]研究表明小波特征可以准确预测乳腺癌新辅助化疗的反应,从而提供更有效的治疗,具有小波特征的四个模型的性能(AUC、准确率、敏感度和特异度)在统计学上显著优于没有小波纹理的模型。此外,在小波特征中添加未使用小波滤波的特征融合与仅具有小波特征的模型相比,诊断性能没有任何改善。因此,笔者认为小波特征是一个重要的影像组学工具,可以捕获空间像素分布中肿瘤的异质性,从而提高对子宫内膜癌与子宫黏膜下肌瘤术前鉴别诊断的准确性。

本研究存在以下局限性:①样本量相对较小,因此存在选择偏倚的风险。②本研究采用的手动勾画感兴趣区受个人主观因素的影响,有可能会影响研究结果。③本研究为单中心研究,还需进一步多中心研究以研究验证其普适性。④本研究未对各影像组学模型中提取特征详细分析,在未来的研究中可以进行进一步探究。

综上所述,本研究基于T2WI、ADC和CE-T1WI建立组合影像组学模型有助于子宫内膜癌和子宫黏膜下肌瘤鉴别。