脑钠肽诊断肺动脉高压的系统综述与Meta 分析

乔龙亚 吴星星 边巴卓嘎

1 西藏大学医学院儿科 2 西藏自治区人民医院儿科 西藏拉萨 850000

肺动脉高压(PH)是指肺动脉的压力升高超过一定的阈值，一种血流动力学的改变和病理生理状态,前期以导致右心功能衰竭为主要表现,后期可发展为左心衰竭，最终使全心衰竭，其即可是其他疾病的并发症也可是一种独立的疾病[1]。形成急慢性肺动脉高压最主要的因素使缺氧，在缺氧状态下肺血管会发生进一步的收缩、血管的结构也会发生重新构建[2]。肺动脉高压的诊断标准为:海平面安静的状态下,右心室导管试验测量的肺动脉平均压≥25mmHg[3]。右心导管检查术是当下诊断肺动脉高压最精准的指标[4]。但此检查方法会给患者造成创伤,甚至带来心里影响，且对于使用该检查病人风险较一般检查的要大许多,因此临床很少应用[5]。因此需要寻找其它有助于诊断肺动脉高压指标。脑钠肽(BNP) 最先由猪脑中发现，主要由心脏分泌，能调节血容量及血压自稳平衡的多肽，不仅利尿作用，而且还和多种心血管疾病密切相关[6]。有研究直接证实血浆中的BNP 浓度与肺动脉压有着密切的关联[7]。目前，脑钠肽对肺动脉高压的早期筛查、疗效评价及预后诊断都具有重要的价值，但彼此之间的研究间结论却不尽相同。本研究收集国内外公开发表的有关BNP 诊断肺动脉高压的文献，通过Meta 分析评估BNP 对PH 在临床诊断中的应用价值,为PH 的早期临床诊断提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

纳入标准：①目前可搜寻到的有关使用BNP 诊断PH 准确度的实验；②病例组为确诊过的肺动脉高压病人，对照组无肺动脉高压。③具有准确实验数据及结论的文献。排除标准：①基础性研究；②会议论文、毕业论文、讲座、病例等报告；③无法获取相关数据的文献；④重复文献；⑤无法获取文献全文⑥病例组为慢性阻塞性肺疾病（COPD）文献。

1.2 文献检索策略

研究选择的文献均来自来自CNKI、维普、万方、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等数据库。其中，检索词为“脑钠肽”、“BNP”、“脑钠素”、“肺动脉高压”、“诊断”、“brain natriuretic peptide”、“BNP”、“pulmonary hypertension”、“PH”。

1.3 文献筛选和资料提取

由乔龙亚和吴星星两名同学使用NoteExpress 单独进行参考文献的筛选，然后交叉核对，如果遇见参考文献选择的分歧，寻找第三方导师讨论和解决。研究内容主要包括：标题、写作时间、文献中样本量、研究样本中的性别组成、年龄等；假阴性（FN）真阳性（TP）、真阴性（TN）、假阳性（FP）、BNP 诊断肺动脉高压诊断的比值比（DOR）等。

1.4 纳入研究的风险偏移评估

本研究采用“QUADAS-2”[8]进行纳入研究的风险偏倚评价。

1.5 统计分析

将符合纳入标准的文献应用Rev Man 5.4 软件做风险偏倚评价。再使用Meta Dis C（1.4）进行Meta 分析。主要操作如图1 所示。

图1 操作流程图

2 结果

2.1 文献检索及纳入研究的基本特征

从各个文献数据库中一共检索到有关研究1882篇。其中，在中文数据库中一共检索到有关文章1173 篇，通过阅读这些文章的篇目和概要，并按照纳入和排除标准，最后归入7 篇符合要求的中文文献[9-15]；在上述英文数据库中查找到外文相关文件709 篇,同上述操作,最终选入3 篇符合要求的英文文献[16-18]。操作过程及检索结果如图2 所示,纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的风险偏移评价

纳入文献的研究质量经Rev Man 5.4 软件中QUADAS-2评价标准进行评价，得到评价结果。见图3、4。

图3 QUADAS-2 偏倚风险评价的条形图

图4 QUADAS-2偏倚风险评价的总结图

2.3 Meta 分析

2.3.1 异质性检验

应用Spearman 相关性分析依次对灵敏度和（1-特异度）的对数进行检测,其对应的有关数值为-0.451,P=0.191(P>0.05),说明此次研究的阈值效应基本不存在。此次研究的灵敏度、特异度和DOR 对应的P 值依次为0.032，0.862，0.132；I2 分别对应的数值为50.7%，0，34.5%。可清晰的观测到本研究的灵敏度(P<0.1，I2>50%),应使用随机效应模型进行相关效应值合并;特异度和DOR(P>0.1，I2<50%),应采用固定效应模型进行有关效应值合并。

2.3.2 诊断实验的评价指标

合并灵敏度=0.788（95%CI=0.748～0.824），合并特异度=0.879（95%CI=0.846～0.908），合 并AUC=0.935（95%CI=0.905～0.955），合 并DOR=26.001（95%CI=16.426～41.159）。见图5～8。

图5 BNP诊断性PH 的DOR 的Meta分析

图6 BNP诊断性PH 的SPROC 曲线

图7 BNP诊断性PH 灵敏度的Meta 分析

图8 BNP诊断性PH 特异度的Meta 分析

2.3.3 敏感性分析

每项独立研究被逐一去除后，把剩下的研究再次进行合并分析。得出的结论证明，被依次剔除的每个研究对总体效应量的影响都不大，说明此次研究得到的结果比较可信，分析得到的结果具有较高的可信度。

2.3.4 发表偏倚

Deek‘s 检验结果为：斜率Bias=11.6，P=0.28，表明纳入研究没有明显发生偏倚。具体结果见图9。

图9 Deek‘s发表偏倚检测图

3 讨论

目前研究表明，用于肺动脉高压诊断的生物标记物主要分有如下几大类：多肽/蛋白类标志物有N 末端脑钠肽前体、脑钠肽、低密度脂蛋白受体11、生长刺激表达基因2 蛋白、硒蛋白P、小窝蛋白1 等；microRNA 类标志物有miR-29、miR-124、miR-140、miR-204 miR-138、miR-23a 等；DNA 类标志物有BMPR2、BMP9、ALK1、Endoglin、SMAD9 等[19]。但上述哪种生物标志物对肺动脉高压患者的筛查和预后的效果最好，还需要进行进一步的临床检测。有关研究证明检测血浆中BNP 浓度对因肺部疾病引起的早期肺动脉高压具有一定的临床意义[20]。Leuchte 等[21]研究发现，肺动脉压力增高的病人 血浆 BNP 水平较正常人明显升高，并与肺动脉血压及肺动脉阻力的关系密切，表明 BNP 值与肺动脉血流量的改变具有一定的相关性，因此，对 BNP 进行检测有助于临床的诊断和治疗。Ishii 等[22]对31 名患者使用右心室内导管检查。研究发现，肺动脉高压组和无肺动脉高压组患者血清 BNP 浓度分别为53 ng/L 和20 ng/L，肺动脉压力和肺动脉阻力值与脑钠肽之间存在显著的正相关性。Fomin 等[23]的实验显示，血浆脑钠肽水平的明显提高和永久肺血管内 BNP 水平的测量可以帮助 肺动脉高压的诊断。但到目前为止，国内外还未有关于BNP 诊断肺动脉高压的Meta 分析。

为了进一步探索BNP 对肺动脉高压诊断的意义，我们对国内外BNP 诊断肺动脉高压文献进行检索、整理和分析。结果显示，10 篇文献的总体质量有待提升。分析结果显示，BNP 诊断肺动脉高压的特异性为87.9%，提示BNP 对肺动脉高压有较好的鉴别诊断能力。但灵敏度仅为78.8%，未达到理想值。主要使因为 不能排除纳入研究之间的异质性。DOR 是一种用于监测某种物质识别疾病能力的指标，数值越高，说明识别疾病的能力越强[24]，经过计算结果汇总的DOR 为22.001，说明BNP 对肺动脉高压存在较高的诊断值。SROC 能够综合反映敏感性与特异性之间是否存在非线性关系。SROC 直接比较得到的图和面积。曲线下面积越接近1，诊断性试验对应的测试能力越高[25]。本次实验的SROC 曲线下面积为0.935，表明BNP 对肺动脉高压有很高的诊断效能。曾利等[26]观察了95 例肺动脉高压的患儿,得出BNP 与儿童的肺动脉高压的病情严重程度呈高度的正相关。Nagaya 等[27]对60 名患有原发性肺动脉高压的病人观察中（平均2 年），发现BNP 浓度增高与肺动脉高压导致的右室功能衰竭有显著关系。Fritz 等[28]在接受安倍生坦治疗12 周后，经过2 年的追踪，发现 BNP 和6 分钟步行试验都与患者的2年生存率相关。以上实验均说明BNP 还与肺动脉高压的生存和预后相关。由于部分原因，致使本研究局限性，如未纳入研究间存在一定的异质性、有些实验的样本量较小、无法非常全面的检索文章等原因。

综上所述，BNP 对诊断早期肺动脉高压具有一定指导价值，在未来BNP 用于临床上诊断应用上具有一定的可行性。由于本此研究还存在略微不足的地方，因此还需要一些高质量的实验来进一步加以验证。

【参考文献】（略）