基于加权优劣解距离法的某院紫杉醇注射液应用合理性评价*

刘 宇，黄 丹，田玉梅，李锡闻，龚文俊，陶 佳，邹 剑

（四川省彭州市人民医院，四川 成都 611930）

紫杉醇是从红豆杉树皮中分离得到的微量单体成分，属四环二萜类化合物［1］，其作用机制主要通过干预癌细胞微管蛋白、抑制有丝分裂而阻断细胞生长，促使癌细胞萎缩和凋亡［2］。紫杉醇在卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤的治疗中应用广泛，是临床常用的广谱抗肿瘤药物［3］。随着紫杉醇注射液临床应用的推广，不合理用药现象日益增多，不但会升高不良反应发生率，还会降低药物疗效，导致治疗失败［4］。由于国内缺乏统一、规范的抗肿瘤药物临床合理用药评价标准，医院抗肿瘤药物合理用药监管力度不够，急需建立一套基于循证医学和循证药学的抗肿瘤药物临床应用评价体系，以促进紫杉醇的合理应用，保障患者用药安全、有效。基于前期研究［5-6］，本研究中拟对紫杉醇注射液使用情况进行回顾性分析，制订其合理用药评价细则，建立评价标准，并利用加权优劣解距离（TOPSIS）法分析其使用情况，以期为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过合理用药监测系统（PASS）随机抽取我院2021年1 月至12 月使用了紫杉醇注射液（海口市制药厂有限公司，国药准字H20083850，生产批号12210104，规格为每瓶10 mL∶60 mg）的归档病历100 份。涉及患者100 例，其中，女60 例，男40 例；年龄39～75 岁，平均58.5岁；涉及临床科室，呼吸与危重医学科3例，肿瘤科94 例，胸外科3 例；涉及病种，肺癌17 例，宫颈癌14 例，口腔癌1 例，卵巢癌33 例，乳腺癌1 例，食管癌21 例，胃癌9例，子宫内膜癌4例。

1.2 加权TOPSIS 研究方法

制订紫杉醇注射液合理用药评价细则：采用文献研究法与专家咨询法，以紫杉醇注射液药品说明书为基础，结合美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外发表的临床指南、共识与规范［7-10］，以及美国食品和药物管理局（FDA）［11］、欧洲药品管理局（EMA）、国家药品监督管理局（NMPA）官网发布的有关紫杉醇注射液的相关文件，初步拟订紫杉醇注射液应用合理性评价指标。经药事管理与药物治疗学委员会的临床专家、药学专家、药事管理专家讨论和修改，制订紫杉醇注射液合理用药评价细则。选取适应证、联合用药、管理指标、用法、用量、配伍禁忌及相互作用、临床疗效及监测作为一级指标，选取疾病诊断、禁忌证、联合用药、预处理等作为二级指标。详见表1。

汇总评价信息并建立数据矩阵：汇总评价信息，统计100份评价表的评价结果，利用WPS软件中的表格建立数据矩阵［12］。23 个二级指标分别使用N1，N2，…，N23表示，并赋予分数替代评价结果，A（合理）赋予10 分，B（不合理）赋予0 分，C（无法判断）根据实际情况酌情赋予5分或7分。

续表1 紫杉醇注射液合理用药评价细则Continued Tab.1 Evaluation rules for the rational use of Paclitaxel Injection

评价指标同趋势化：采用加权TOPSIS 法进行评价时，要求所有指标变化方向一致（即同趋势化），转化方法通常采用倒数法，即令原始数据中低优指标值Nij（i=1，2，…，n，n为评价对象数；j=1，2，…，m，m为评价指标数）通过=1/Nij转化为高优指标值，再建立同趋势化后的原始数据矩阵，按公式（1）进行归一化处理。

确定指标相对权重：对23 个二级指标N1，N2，…，N23进行两两比较，选用属性层次分析（AHM）法［13］确定各评价指标的相对权重。uij表示Ni相对于Nj（i≠j）的重要性值；uji表示Nj相对于Ni的重要性值；uii表示Ni的自身比较，按数学规律［14］满足uij≥0，uji≥0，uii= 0 且uij+uji= 1。所有23 × 23 个元素构成相对属性判断矩阵，按公式（2）进行一致性检验，若检验通过，按公式（3）计算各指标的相对属性权重。

计算各评价对象与最优方案和最劣方案的加权欧式距离：参考加权TOPSIS 法在Excel 软件中的运算方式［12，15］，按公式（4）和公式（5）分别计算各评价对象与最优方案和最劣方案的加权欧式距离。Di+表示各评价对象与最优方案的加权欧式距离，Di-表示各评价对象与最劣方案的加权欧式距离。

计算各评价对象与最优方案的相对接近程度（Ci）：按公式（6）计算各评价对象与最优方案的Ci（0 ≤Ci≤1），Ci越接近1，表示评价对象越接近最优方案，即紫杉醇注射液用药合理性越高。

2 结果

2.1 病历评价指标汇总

根据紫杉醇注射液合理用药评价细则对100 份病历进行评分，分别汇总23个二级评价指标得分，得到每个二级评价指标的总分（1 000 分）。其中预处理占比最低（50.50%），禁忌证、给药途径、溶剂选择、溶液配制、药物配伍禁忌及相互作用占比最高（100.00%）。详见表2。

表2 100份使用紫杉醇注射液病历的评价指标评分及占比Tab.2 Score and proportion of evaluation indexes of 100 medical records using Paclitaxel Injection

2.2 指标相对权重及最优方案和最劣方案

对相对属性判断矩阵进行一致性检验，符合一致性要求，采用AHM 法求得23 个二级评价指标的相对权重w1，w2，…，w23，详见表3。最优方案Zij+=（10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10），最劣方案Zij-=（0，10，0，7，0，0，0，0，10，5，10，10，5，7，0，7，7，0，0，10，0，0，5）。

表3 二级评价指标的相对权重Tab.3 Relative weights of secondary indexes

2.3 加权TOPSIS 法的评价结果

100份使用紫杉醇注射液的归档病历中，Ci≥90%的3例（3.00%），介于80%～＜90%的17例（17.00%），介于70%～＜80%的28 例（28.00%），介于60%～＜70%的25例（25.00%），低于60%的27例（27.00%）。详见表4。

表4 相对接近程度统计分布（n=100）Tab.4 Distribution of relative closeness（n=100）

3 讨论

TOPSIS 法是一种在归一化的原始数据矩阵中找出最优方案和最劣方案的统计学方法，主要通过计算各评价对象与最优方案和最劣方案的Ci来判断评价对象的合理性［16］。加权TOPSIS法在TOPSIS法的基础上进一步引入AHM，结合各参评指标的相对权重，使指标结果量化归一，形成多个不同等级，整个评价过程较TOPSIS法更清晰，评价结果也更客观、全面、准确［17］，已广泛用于医药卫生效用评价尤其集中于抗菌药物方面［18-19］。紫杉醇作为第3代抗肿瘤药物临床使用频繁，我院肿瘤专科临床药师在用药监测与专项点评中发现存在联合用药不适宜、给药顺序颠倒、预处理不当等情况，但因缺乏统一、规范的药物利用评价标准及方法，临床科室对点评结果的认同度不高。本研究中以指导原则、国内外药品说明书为基础，参照相关指南及共识，制订紫杉醇注射液合理用药评价细则，将相关的多个因素进行分析与比较，并通过AHM 法赋予每个评价指标权重系数，构建评价模型，将23 个评价指标整合归一化后，计算评价病历与理想解的Ci，以此判定患者使用紫杉醇注射液的合理性。

参考文献［16-18］，Ci≥80%评价为用药合理（20例，20.00%），60%≤Ci＜80%评价为用药基本合理（53 例，53.00%），Ci＜60% 评价为用药不合理（27 例，27.00%），提示采用加权TOPSIS 法对紫杉醇注射液进行用药合理性评价所得结果呈正态分布，与临床实际情况相符。从理论上分析，较高权重项指标不合理或多项指标评价为不符合评价细则时，Ci就会较低。由表2和表3 可知，单项评价指标相对权重居前5 的依次为预处理、病程记录、心电监护、病历医师权限、出现ADR 后调整剂量或停药，单项评价指标病历不合理份数居前5的分别为预处理、疗效评估、出现ADR 后调整剂量或停药、特殊人群、给药周期，两者均包括预处理指标，提示预处理不当是我院目前存在的主要问题，对紫杉醇注射液的合理使用影响较大，医护人员应高度重视。后期药物监管部门可以此为合理用药管控介入点，通过重点监控，建立预处理药物模板，规范预处理用药疗程，开展临床医师科内培训，前置审方系统弹框提示等措施来减少不合理用药现象，促进紫杉醇注射液的合理应用。

由表4 可知，评价的100 份病历中，27 例（27.00%）患者的Ci＜60%，提示临床应用不合理，存在的问题主要集中于以下4 个方面。1）预处理不适宜。由表2 可知，此类不合理用药问题病历共74 份，指标评分占比为50.50%，表现为地塞米松片医嘱漏下或多下，地塞米松与苯海拉明用量不足，预处理药物用药时间点不规范。紫杉醇制剂溶剂含聚氧乙烯代蓖麻油，若未行预处理，紫杉醇过敏反应发生率为39%，严重过敏反应发生率为2%；完整预处理后过敏反应发生率为5.0%，简单预处理（仅口服地塞米松20 mg）后为22.5%［7］。提示临床若不重视预处理的完整性，将直接影响紫杉醇输注过程中的过敏反应发生率。2）给药顺序不适宜。患者给予TP（紫杉醇+ 顺铂）方案时，紫杉醇在体内主要通过CYP2C8和CYP3A4代谢，顺铂会影响CYP酶系活性。试验表明，紫杉醇和顺铂作序贯静脉滴注，紫杉醇在顺铂之后（顺铂→紫杉醇）给予与紫杉醇在顺铂之前（紫杉醇→顺铂）给予相比较，前者紫杉醇的清除率降低25%～33%，加重骨髓抑制等ADR［11］。因此，为发挥协同抗肿瘤作用应先用紫杉醇，后用顺铂。3）联合用药不适宜。本次评价病历中，1 例免疫组化倾向为肠道来源的卵巢黏液腺癌ⅢB 期患者选用紫杉醇+ 顺铂腹腔化疗方案，而指南［8］中无相关推荐；1 例非小细胞肺癌ⅢA期患者选用顺铂+ 白蛋白结合型紫杉醇一线化疗，而CSCO 指南［9］仅推荐紫杉醇作为一线用药，白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇相比价格昂贵，抗瘤谱相似，用作二线更合理。4）疗效评估、病程记录不完善。部分外科科室未按规定时间进行疗效评估或病程未详细记录评估结果，《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》（国卫医函〔2020〕487 号）对抗肿瘤药物作了分级管理要求，我院规定非肿瘤相关专业医师开具医嘱时需要肿瘤相关专业医师提供会诊记录，这方面还需加强管理并持续改进。针对上述问题，临床医师须制订整改措施，临床药师须做好药学干预，共同保障患者用药安全。

综上所述，基于加权TOPSIS 法制订的紫杉醇注射液合理用药评价细则可用于该药的临床合理用药评价，我院紫杉醇注射液临床应用基本合理，但不合理用药情况仍存在，所建立的评价体系可在临床应用或在其他药物合理性评价中进一步推广。