基于数据挖掘的冠状动脉粥样硬化性心脏病古今用药差异性分析*

雷玲芳，吴淇慧，朱少惠，周敏华，张 丽△

（1. 广东省中西医结合医院，广东 佛山 528200； 2. 海南省中医院，海南 海口 570203）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的发病率和死亡率位居全球十大死因前列［1］，已发展成重大公共卫生问题［2］。传统药物治疗包括抗血小板、抗缺血、调脂等［3］。中药方剂具有多成分、多途径、多靶点的治疗特点，可能成为传统治疗的替代或附加疗法，在防治慢性复杂性疾病中凸显独特疗效［4］。冠心病属中医胸痹范畴，具有气虚、阴虚、阳虚、血瘀、痰浊、气滞、寒凝等多种病机分型［5-6］。目前，治疗冠心病成方制剂的开发集中在活血化瘀类，其他功效类别的制剂却较少［7］。数据挖掘技术可发现隐含有潜在价值的知识和规律，可预测未来的行为和趋势［8］，挖掘现有制剂的配伍规律及特点。故本研究中利用数据挖掘技术分析冠心病古今用药规律的差异性，探讨符合胸痹病“阳微阴弦，本虚标实”病因病机的药物制剂开发，为冠心病成方制剂的开发指明方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源

从药智数据的中成药处方数据库（https：//db.yaozh.com/chufang）收集治疗冠心病中成药处方相关信息共417条，经筛选保留265条。从国家人口健康科学数据共享平台的中国方剂数据库（http：//dbcenter. cintcm.com/）收集古代方剂共134首，经筛选保留118首。

1.2 筛选标准

纳入标准：以“冠心病”“心绞痛”“冠状动脉粥样硬化”“胸痹”为关键词检索获取中成药；以“胸痹”为关键词检索获取古代方剂。

排除标准：重复信息；相同组方但不同剂型规格的方药保留1条。

1.3 数据规范化处理

药名规范化：依据2020年版《中国药典（一部）》［9］、《中华本草》［10］、《中药学》［11］等对中药药味名称进行规范化处理。如灯盏花素、灯盏花统一为灯盏细辛，人参总皂苷、人参茎叶总皂苷统一为人参，炙黄芪统一为黄芪，附片、黑顺片统一为附子等。去除中成药处方中的辅料及西药成分。

证型规范化：参照文献［6］对冠心病中成药功效主治中涉及的证型进行规范化处理，如痰饮、痰浊痹阻等归为痰浊（湿）证，痰瘀互结拆分归入痰浊（湿）证、血瘀证等。古代方剂因处方信息源于历朝历代医家，用药思路和组方理论各异，不具备按证型规范分类的条件，故本研究中将其视作整体与冠心病中成药及其各证型进行差异性分析。

1.4 数据挖掘

采用Excel 2010 软件构建处方数据库，方药数据双人录入并核对，确保无误，提取冠心病中成药和古代方剂所有药味，补充功效类别、性味、归经等信息；统计药味属性相关频次，获取高频信息。采用IBM SPSS Modeler 18.0 软件，以Apriori 算法对冠心病中成药（含主要证型）和古代方剂进行关联规则分析，挖掘处方配伍规律。冠心病中成药成方制剂和古代方剂设置最小支持度为10%，置信度分别为70%和80%，获取核心药对组合；冠心病中成药各证型中痰浊（湿）证和阳虚证设置最小支持度为15%，置信度为85%，其余证型设置最小支持度为10%，置信度为85%，获取核心药对组合。结合频数统计进行核心处方挖掘，并绘制核心处方网络图。采用Cytoscape 3.7.2软件构建关联网络图。

2 结果与分析

2.1 中成药证型分布

将符合纳入标准的265 个冠心病中成药进行中医证型分类，证型集中于血瘀证。详见表1。

表1 冠心病中成药中医证型分布（n=265）Tab.1 Distribution of TCM syndromes in Chinese patent medicines for the treatment of CHD（n=265）

2.2 中成药和古代方剂处方挖掘差异性分析

用药频数：冠心病中成药涉及中药262 味，使用频率排名前10的从大到小依次为丹参、川芎、冰片、人参、三七、红花、黄芪、葛根、赤芍、麦冬。古代方剂涉及中药137 味，使用频率排名前10 的从大到小依次为甘草、肉桂、陈皮、茯苓、枳实、半夏、瓜蒌、白术、干姜、人参。详见表2。

表2 冠心病中成药和古代方剂高频药物（频率≥10%）分析Tab.2 High-frequency Chinese herbs（with a use frequency of ≥10%）in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

中药功效分布：参考《中药学》中药功效分类［11］，冠心病中成药组方中，补虚药、清热药、活血化瘀药运用较多。古代方剂组方中，理气药、温里药、补虚药、化痰止咳平喘药运用较多。详见表3。

表3 冠心病中成药和古代方剂中药功效分布Tab.3 Efficacy distribution of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

性味归经分布：冠心病中成药用药药性以温、寒并重，味以辛、甘为主，主入肝经，其次为心、肺经；古代方剂组方性以温为主，味以辛为主，主入脾经，其次为心、肺经。详见图1和表4。

A. 四气 B. 五味 C. 归经图1 冠心病中成药和古代方剂组方药味的性味归经分析雷达图A.Four natures B.Five flavors C.Meridian tropismFig.1 Radar chart of nature，flavor，and meridian tropism of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

表4 冠心病中成药和古代方剂组方药味的性味归经分布Tab.4 Distribution of nature，flavor，and meridian tropism of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

2.2.4 基于关联规则的冠心病中成药和古代方剂组方规律分析

药物间相关度分析：冠心病中成药成方制剂符合条件的药对组合共6 条，置信度居前3 位的依次为赤芍→丹参、红花+川芎→丹参、葛根→丹参；古代方剂符合条件的药对组合共7 条，置信度居前3 位的依次为细辛→肉桂、薤白→瓜蒌、前胡+肉桂→半夏。详见表5。高频中药关联规则网络图见图2。冠心病中成药核心用药以丹参、红花、川芎、赤芍等活血化瘀类药物为主，也是复方丹参滴丸、红花注射液等临床常用中成药的组方，可能与冠心病中成药证型集中于血瘀证有关。进一步将冠心病中成药按证型分类总结组方规律，核心药对组合见表6。

A. 中成药 B. 古代方剂图2 冠心病和古代方剂高频中药关联规则网络图A.Chinese patent medicines B.Ancient prescriptionsFig.2 Association rule network of high - frequency Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

表5 冠心病中成药和古代方剂组方配伍核心药对组合Tab.5 Core drug pairs of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

表6 冠心病中成药主要证型组方配伍核心药对组合Tab.6 Core drug pairs of Chinese herbs for the main syndromes in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

核心处方分析：基于关联规则，绘制冠心病中成药主要证型及古代方剂核心处方网络图（图3）。古代方剂核心用药为甘草、白术、肉桂、茯苓、陈皮、人参、半夏、干姜、枳实，以温中补虚、健脾理气化痰类药物为主，而治冠心病中成药少见上述配伍。对比分析冠心病中成药主要证型和古代方剂核心处方用药特点发现，丹参、川芎、红花为5 个证型共有核心药味，人参、黄芪、三七为4 个证型共有核心药味，体现了各证型间核心处方重合度较高，分离不明显；与古代方剂核心药味相比，仅有人参在其他证型中出现，核心处方重合度极低，表明冠心病中成药与古代方剂组方用药特点差异较大。采用Cytoscape 3.7.2 软件构建关联图，详见图4。

A. 血瘀证 B. 气虚证 C. 痰浊（湿）证 D. 阴虚证 E. 阳虚证 F. 气滞证 G. 古代方剂图3 冠心病中成药主要证型及古代方剂核心处方网络图A.Blood stasis syndrome B.Qi deficiency syndrome C.Phlegm turbidity（dampness）syndrome D.Yin deficiency syndrome E.Yang deficiency syndrome F.Qi stagnation syndrome G.Ancient prescriptionsFig.3 Network of the main syndromes of Chinese patent medicines and core prescriptions of ancient prescriptions for the treatment of CHD

图4 冠心病中成药主要证型与古代方剂的核心药味关联图Fig.4 Association graph between the main syndromes of Chinese patent medicines and the core Chinese herbs of ancient prescriptions for the treatment of CHD

3 讨论

3.1 中成药证型分布、组方特点与冠心病病因病机契合度不高

本研究结果显示，冠心病中成药高频用药为丹参、川芎、冰片、人参、三七、红花等，组方用药以温寒、辛甘等补虚、清热、活血化瘀类中药为主，主入肝经，基于关联规则分析其核心组方为赤芍→丹参、红花+ 川芎→丹参、葛根→丹参。对冠心病中成药其他非血瘀证型的组方配伍规律挖掘可知，支持度和置信度排在前列的多数为活血化瘀类中药。可见，活血化瘀类中药是冠心病中成药组方中的重点。冠心病流行病学调查显示，血瘀证以64.2%的发病率居首位［6］，这与本研究结果一致。冠心病中成药证型分类中，8种非血瘀证型类别的中成药占比很少，尤其是阳虚证和痰浊证均不足10%。从冠心病“阳微阴弦，本虚标实”病因病机的角度评价，意为关前为阳，阳微为不及，主胸阳不振；关后为阴，阴弦为太过，主阴邪反盛，阴邪，指寒邪、水饮、痰浊及血瘀之邪［12］。冠心病中成药的证型分布及组方特点并未呈现出与上述病因病机相适应的特点，未体现出对阳虚之本的重视，对标实之邪的关注集中于血瘀之邪。

3.2 古代方剂组方用药与冠心病病因病机相契合

古代方剂高频用药以甘草、肉桂、陈皮、茯苓、瓜蒌等温阳理气化痰类药物为主，其组方用药以温、辛等理气、温里、补虚、化痰类中药为主，主入脾经，基于关联规则分析其核心组方为细辛→肉桂、薤白→瓜蒌、前胡+ 肉桂→半夏。古代方剂用药以温阳补虚、化痰行气、健脾益气为法，基于名家医案［13］、中医古籍［14］的处方分析与上述结果一致，契合病因病机。古代方剂高频药味在当今治疗冠心病的临床辨证组方中仍然常用，如经典的瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤治胸痹三方，均具有通阳散结、行气祛痰功效，是我国冠心病中医诊疗方案中的推荐方药，是临床治疗基础方。已纳入国家医保目录［15］的功效相似的中成药仅有丹蒌片、瓜蒌皮注射液2种，临床可及性不高。

3.3 对冠心病成方制剂开发的启示

历代医家重视扶阳通阳之法，遣方用药讲究通阳宣痹，如瓜蒌薤白类方、附子汤、胡椒丸等。邓铁涛教授认为，胸痹为本虚标实之证，心阴心阳内虚为本，痰瘀为标，病位在心，但与脾密切相关［16］，治疗胸痹注重“调脾护心”之法，体现“心脾相关”“痰瘀相关”的学术思想［17］。姜坤等［18］、周爱淇等［19］认为，治疗胸痹要以“心阳虚”为出发点，以温煦辛散之力，促津液正常输布与代谢，使血运正常，不至血瘀于道，通寓于补，通补共施，相辅相成，标本兼治。提示成方制剂的开发应牢牢把握胸痹“阳微阴弦，本虚标实”的病因病机，坚持“守正创新”原则，注重扶阳固本，不能只关注表面症状而求一时之效。

冠心病证型的流行病学调查显示，临床实际发病主要证型分布特征为血瘀证＞气虚证＞痰浊（湿）证＞阴虚证＞阳虚证＞气滞证［6］，体现当代冠心病临床表现在“本虚标实”基调下，以标实为主，可能与现代高脂饮食、少运动的生活习惯有关。本研究结果显示，冠心病中成药主要证型分布趋势为血瘀证＞气虚证＞气滞证＞阴虚证＞痰浊（湿）证＞阳虚证。可见，冠心病中成药证型分布与临床实际发病特征并不匹配，尤其是痰浊（湿）证发病率（37.8%）位居前三，而相应的中成药品种仅占7.9%。夏黄英等［20］、祝兴超［21］认为，胸痹起因于痰，进而致瘀，终成痰瘀互结证，痰瘀与胸痹密不可分。痰浊证相比其他证型更易引起冠状动脉病变，且具有更高的血管事件发生率［22］。故痰浊（湿）证应为临床治疗干预的重点方向，也是冠心病成方制剂开发的方向。

本研究中涉及的温阳、化痰类中成药品种仅少部分被纳入《中国药典》《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》等科学、实用目录文件。在2010 年版《中国药典》所载冠心病中成药分析［23］的基础上，本研究中进一步统计、分析2015 年版［24］及2020 年版［25］《中国药典（一部）》新增的治疗冠心病的中成药品种，发现2020 年版《中国药典（一部）》中适用于冠心病血瘀证的中成药有103种，阳虚证有7种，痰浊证有6种。2022年版《国家医保目录》［15］中收载治疗血瘀型冠心病中成药有106种，痰浊型有4种，阳虚型有4种。可见，温阳、化痰类功效中成药品种的临床可及性远不如活血化瘀类高。建议药品生产企业及国家引导层面应基于疾病病因病机、流行病学特点，考虑临床治疗实际需求，平衡开发资源，适当增加扶阳固本、化痰通络类成方制剂的开发。