一路筑梦，一路前行——记同济大学医学院研究员王祎龙

肖贞林

磁性材料是古老而用途十分广泛的功能材料，与国防建设和国民经济的方方面面紧密相关。近20年来，磁性纳米材料经历了快速的发展，目前已成为最富有生命力与广阔应用前景的纳米材料之一。与之相关的部分研究成果也已进入规模化工业生产，取得了显著的经济效益，其基础研究与应用开发方兴未艾。

在纳米医学领域，如何从纳米材料的结构、表面修饰方法入手，调节其与各种生物分子的相互作用，促进纳米材料的生物医学应用，是同济大学医学院研究员王祎龙十多年来科研生涯的“主线”。

立志如山，行道如水

2003年，王祎龙正处在人生的重要交叉口上。他在家人、朋友和同事的支持鼓励下，以上海交通大学化学与化工学院高分子化学物理专业第一名的成绩通过硕士生统考初试，可复试后第一时间等来的却是交大纳米工程中心的橄榄枝。原来，担当复试评委之一的古宏晨教授因其复试时的沉稳表现和工作经历而十分中意这个年轻人。

由于当年倡导“不盲目读书，先工作再‘回炉’，以便更好地明确个人追求”的理念，王祎龙从在青岛化工学院塑料工程专业本科毕业后曾在重庆庆兰实业有过5年的塑料加工企业从业经历。决定继续读研时，他就为自己定下了明确的目标：提高个人专业能力，做出能够真正造福社会的实用性成果。因此，了解到古宏晨教授的主攻方向——纳米材料和技术，在生物医学、能源、环境、催化、电子通信等诸多领域均有广阔的应用前景后，王祎龙表示：“我愿意接受这种知识的跨越和挑战。”

立志要如山，行道要如水。王祎龙的学科跨越并非一蹴而就，而是经历了相当漫长曲折的过程。加入古教授课题组之初，他参与的首个课题是润滑油用纳米填料的横向课题研究，顺利结题后，才确定以细乳液聚合调控无机-有机纳米复合材料的形貌作为博士论文课题。这种以氧化硅/聚苯乙烯为研究对象的异相聚合方法研究属于基础研究，但是对于通过纳米复合材料的结构和表面功能化调控改善其应用特性十分重要。

2007年，在导师的支持下，王祎龙入选首批国家留学基金委公派研究生项目，前往美国西雅图华盛顿大学化学系夏幼南教授课题组进行为期一年的联合培养。

同样是纳米医学领域的知名学者，古宏晨教授与夏幼南教授的科研风格与教学风格却不尽相同。古宏晨教授坚持以问题为导向，强调导向性智力劳动对社会发展的重要性。科研道路上，古教授始终叩问自身所做的研究是否真正有助于解决人类健康的问题，是否对得起国家的经费支持，并常常告诫学生：“不要为研究而研究。”耳濡目染之下，立足社会需求，求真务实也成了王祎龙的科研准则。夏幼南教授则更加强调对科学问题的兴趣与逻辑思考。他给出的一条建议，王祎龙至今仍在思索和践行。“他说，‘你做事情很认真，还须加强逻辑思考，方有所成’。在后来的工作中，我越来越能感受到，无论是古老师说的以现实问题为导向，还是夏老师说的增强逻辑思维能力，都是在强调同一个道理：做科学研究时，一定要想清楚为什么而做，否则很可能迷失在数量庞大的文献和数据中，最终偏离航向。”

留学期间，除了思想上的成长，王祎龙也开始从纳米材料的范畴跨越到纳米医学领域。彼时，夏教授课题组正与一些合作者开拓贵金属纳米材料的生物医学应用交叉研究，王祎龙由此对纳米医学研究的广阔前景有了初步认知。但真正从事纳米医学研究还要得益于另一位前辈的引领。

2009年7月，王祎龙博士毕业进入同济大学先进材料与纳米医学研究院（以下简称“纳米院”）工作。创院院长时常对他说：“如果你要做磁性纳米材料研究，一定要与生物医学应用相结合，从临床问题出发进行反向思考。”依照前辈的指引，他从2012年开始，一步步扎根纳米生物医学，将时光砥砺成剑，带着自己的理想与信念，奔向更远的高山。

上下求索十余载，成果初显再攀登

实现国民健康长寿，是国家富强、民族振兴的重要标志，也是全国各族人民的共同愿望。2016年，我国提出“到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%”的目标。要想实现这一目标，肿瘤的二级预防（早发现、早诊断、早治疗）是公认有效的途径。其中，利用纳米技术进行肿瘤复发预警及转移机制研究备受瞩目。

早在2012年，王祎龙就投身肿瘤液体活检和磁免疫层析两大纳米生物检测研究领域，与纳米院同事一起开展基于磁性纳米探针对循环肿瘤细胞（CTCs）的电荷介导的捕获新方法研究。相关研究起始需求源于同济大学讲座教授崔征博士在美国实验室发现的“抗癌小鼠”——并假设中性粒细胞是通过肿瘤细胞膜表面电荷对其进行识别而发挥关键的主动抗癌作用。当时，关于“能否研制一种能够在体外模拟中性粒细胞的纳米探针？”和“电荷这么‘简单、直接’的方式是否可行？”的问题引发了大多数老师的疑虑，只有少数老师愿意尝试。而对王祎龙来说，这正好可以发挥他在多功能磁性探针可控制备方面的专业特长。

王祎龙（中）与课题组部分成员在同济大学赤峰路50号校门合影

2012年12月30日，可模拟中性粒细胞特性的第一代荧光标记的正电荷磁性探针由王祎龙亲手合成出来。此探针可以利用电荷“识别并抓住”循环肿瘤细胞，基于这一新型探针，联合研发团队在PBS介质中分别验证了可以实现多达22种不同肿瘤细胞系的高效捕获，初步证明了细胞膜表面电荷有可能作为肿瘤细胞区分于血液中白细胞的新型生物物理标志物。第一篇研究论文于2016年发表在《诊疗一体化》（Theranostics）上，发表后获得广泛的同行关注并成为高被引论文。但第一代正电荷磁性探针仅能应用于实验室简单样本中人为添加的肿瘤细胞的捕获，离临床应用还有较远距离，还需突破“适应病人临床样本复杂生理环境”这个“最后一公里”的严峻考验。

“临床究竟需要什么样的技术？能用什么方法更好地解决实际问题？这一直是在我们纳米生物检测技术研发人员头脑中挥之不去的问题。”王祎龙说，纳米材料走向临床应用的主要障碍之一，是临床样本中蛋白质分子显著改变纳米探针的原始特性和生物学“身份”。早在2007年，国外科学家已经提出了“蛋白冠（protein corona）”的概念，国家纳米科学中心的科研人员也在同一时间开始了系统研究。10年间，纳米颗粒-蛋白复合物的特性及其生物学效应研究取得了长足的发展。但是，磁性探针表面蛋白冠对探针与肿瘤细胞膜的静电作用的影响尚未可知。通常认为，带负电荷的蛋白分子会中和磁性探针表面的正电荷，阻断磁性探针与肿瘤细胞的静电作用。而通过王祎龙团队的系统研究发现，多种蛋白如胎牛血清等形成的蛋白冠不仅不会对磁性探针-肿瘤细胞静电作用起到阻碍作用，反而还能够起到循环肿瘤细胞保持活性的正向作用。这是血清蛋白改善探针血清稳定性和保护循环肿瘤细胞活性的双重正面作用第一次被发现。

负电荷磁性探针不论是否形成蛋白冠均无法高效结合肿瘤细胞——这种抗蛋白冠干扰的电荷介导的循环肿瘤细胞捕获技术为实现实验室样本向临床病人样本中循环肿瘤细胞的富集打通了“最后一公里”。更加重要的是，这项技术可以实现对包括结直肠癌等多种癌症病人外周血中不同上皮-间质转换特性、不同细胞尺寸的循环肿瘤细胞各种亚型的全覆盖的高效富集，具有“多、快、好、省”的诸多优势。研究团队与同济大学附属东方医院、附属第十人民医院专家紧密合作，率先在几十例结直肠癌病人血样中验证了此探针和电荷介导循环肿瘤细胞识别新原理的可行性。文章发表即引起了国内外同行的关注和引用，其中包括美国三院院士罗伯特·兰格（R.Langer）和前国际生物材料学会主席尼古拉斯·佩帕斯（N.A.Peppas）教授在《自然综述：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）上的综述论文。自2016年以来，王祎龙团队连续发表了十几篇研究论文，并受邀撰写两篇重要综述，揭示了蛋白冠在电荷介导的循环肿瘤细胞捕获中的多重作用。

肿瘤液体活检应用之外，癌症病人血样中的循环肿瘤细胞还是肿瘤精准医学研究的黄金对象，足够数量的循环肿瘤细胞可以衔接单细胞测序用于病人的分子分型，以及构建基于循环肿瘤细胞来源细胞系（CTC-line）的肿瘤动物模型研究转移机制和精准治疗方法。这一领域涉及的循环肿瘤细胞的动态生物学特性监测、高活性释放和快速体外增殖是国际性的难题，国内研究者相对较少，亟需突破。

道阻且长，行则将至。王祎龙团队已经开发出第二代抗蛋白干扰的响应性细胞高活性释放的电荷磁性探针，可在仅调节细胞培养基组分比例至pH=6.5而无须引入新的酸性物质的情况下实现循环肿瘤细胞的高活性高效释放，且多个角度的实验均验证了颗粒状磁性探针比二维正电荷石墨烯基磁性探针具有更好的细胞友好特性。

如今，王祎龙团队已建立起临床血样预处理及循环肿瘤细胞捕获技术的标准化流程，与多家附属医院合作完成了多种癌症百余例临床样本的验证。抗蛋白干扰电荷磁性探针正式走出实验室，由其早期合作团队成员在进行产业化尝试。

除此之外，王祎龙作为原始创业团队骨干正在开展的产业化的另一个重心——侧向磁免疫层析——也渐入佳境。磁性免疫层析作为即时检测（POCT）技术的最新一代技术，可广泛应用于心脑血管、糖尿病、感染性疾病和肿瘤相关的血清蛋白标志物的即时检测，与此前新冠病毒抗原检测胶体金试剂盒虽属同类产品，却从光学探针升级为磁性探针，克服现有技术常用的胶体金、荧光染料和量子点等光学探针无法进行高灵敏度的准确稳定定量分析的瓶颈。因此，在保持POCT技术原有的快速、简便优势的情况下，还能够显著提高其检测灵敏度、准确性和稳定性，实现精确定量检测，一直是产业和领域内科研工作者关注的热点。其中涉及的抗体研制、免疫磁珠的批量生产核心技术还可以用于肿瘤细胞治疗中的细胞分选进口试剂的替代。

王祎龙介绍：“与传统光学信号难以有效穿透试纸条硝酸纤维素膜材料而导致信号损失完全不同，磁性探针结合配套的定量分析仪器，有望实现准确定量和高灵敏度检测。”从2012年开展研究到2015年开始产业化，完成3项磁性纳米探针的发明专利转让，到在初创企业平台上完成磁免疫层析检测探针的中试生产和多要素共性技术的研发，与产业化团队一起完成数万例的乙肝前S1、心肌蛋白和降钙素原等临床样本的内部验证，优化的层析试剂盒体系部分指标检测结果与国际知名企业的化学发光仪器的符合率超过95%……无论基础研究还是应用转化都离不开团队合作和协同创新，要想将磁性纳米材料在理论上所具备的优势完全转化成实际应用优势，并开发出具备市场竞争力的产品，王祎龙及其同伴还有很多难题亟待攻克。

在基础研究成果产业化的过程中，并非只有技术这只“拦路虎”，企业、高校、科研院所和临床机构需要拧成一股绳，铆足一股劲，共同为实现“健康中国2023”加油鼓劲。“做成一个产品，往往比发表几篇高分文章更难。”成绩的取得离不开4项国家自然科学基金项目及多项上海市科委项目、同济大学和附属东方医院的项目经费支持和多位研究生的辛勤付出。近年来，王祎龙培养的学生中，多人获得上海市优秀毕业生和校优秀研究生奖励，部分毕业生进入联影医疗、强生、美敦力等知名生物医药企业工作，今年团队2014级硕士生邓子诚也在美国拿到了博士学位。随着同济大学医学院整体搬迁至普陀区的新校区，作为“生物材料与诊疗技术”课题组长的王祎龙一边继续加强对科研创新人才的培养，一边与二次创业团队回归上海宝山科创园区继续产业化征程，同时也在纳米生物医学基础研究领域中继续探索。

无论是从成果产业化的漫长旅程来说，还是从创新引领行业发展的角度来讲，王祎龙及其合作伙伴都还有更长的路要走、更硬的仗要打。