3种量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC相关血栓形成风险效果的比较

许汇娟，刘颖，姚嘉丽，姚晶晶，陈敏，邱甜甜，徐丹

（南方医科大学南方医院 血液科，广东 广州 510515）

急性髓系白血病患者静脉血栓发生部位以经外周置入中心静脉导管 （peripheral inserted central catheter，PICC）置管侧上肢最常见，且被证实与导管留置密切相关[1-2]。根据是否有临床症状，PICC 相关血栓可分为无症状性和有症状性血栓。2020 年发布的《输液导管相关静脉血栓形成防治中国专家共识》提到在不干预的情况下，无症状性输液导管相关血栓进展风险极小，建议对其仅予以随访观察[3]。有症状性PICC 相关血栓常表现为置管侧手臂肿胀、麻木、疼痛，穿刺口红肿、渗血和渗液以及侧支静脉扩张和皮温升高等[4]，严重影响患者生活质量；血栓一旦脱落随血液循环至肺动脉可引发肺栓塞而危及生命[5]。目前，国内外针对急性髓系白血病患者PICC相关血栓的报道多为回顾性调查研究[6-9]，该类患者有症状性PICC 相关血栓发生率约为1.6%～12.9%[6-11]，但上述研究均未提及急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓发生时间。据报道，Caprini 量表可有效预测肿瘤患者PICC 相关血栓发生风险[12-14]，其预测效果优于Autar 量表[14]；但也有研究认为其预测效果与Padua 量表相当且都不理想[15]；此外，有研究认为Autar 量表预测肺癌患者PICC 相关血栓风险效果较好[16]。仅1 项针对血液肿瘤患者的研究认为，Caprini量表预测PICC 相关血栓风险效果优于Padua 量表[17]，但该研究包括急性白血病、淋巴瘤和浆细胞疾病等多种类型血液肿瘤患者且样本量相对较小。此外，上述研究均未明确区分无症状和有症状性PICC相关血栓[12-17]，可能会影响对量表预测效果的判断。目前，国内外尚无将临床常用的Caprini、Autar 和Padua 量表用于预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓形成风险的报道。本研究拟探讨这3种血栓风险评估表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的效果，以期为临床预防和管理有症状性PICC 相关血栓提供一定的参考和依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用便利抽样方法，选取2019 年3月—2021 年3 月在南方医科大学南方医院血液科门诊及病房诊疗的急性髓系白血病患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合2017 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发布的急性髓系白血病诊断标准[18]；（2）年龄≥18 岁；（3）意识清醒，能够配合置管和随访。排除标准：诊断为急性早幼粒细胞白血病患者。脱落标准：（1）穿刺点及以上部位皮肤过敏、破溃等原因无法行B 超检查者；（2）未在我院拔管者；（3）置管后2 周内因死亡、意外脱管等原因拔管者。

根据量表类问卷调查所需样本量为条目数的5～10 倍计算样本量[19]，考虑15%脱落率，本研究对所采用的3 种血栓评估量表涵盖的因素进行整合发现共有43 个不同的条目，因此，研究所需样本量为248～495。本研究实际纳入265 例。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查表 自行编制，包括性别、年龄和疾病状态（初发、复发和造血干细胞移植后）。

1.2.2 Caprini 量表 由Caprini 等基于538 例普外科患者相关资料建立的静脉血栓栓塞症风险评估工具，经过多次反复修订最终形成了比较成熟的风险评估表[20-22]。本研究采用的2005 版量表是目前公认的较为成熟的版[23]，包括年龄、BMI、妊娠、手术和血栓史等共39 个危险因素，每个因素评为1～5 分不等，总分越高，血栓发生风险越高。根据总分将血栓风险分为4 个等级：1 分为低危，2 分为中危，3～4 分为高危，≥5 分为极高危[20-22]。

1.2.3 Padua 量表2010 年由意大利帕多瓦大学的Barbar 等在对以往的内科住院患者静脉血栓风险评估模型进行回顾的基础上构建而成[24]，被指南[25-26]推荐用于评估内科住院患者静脉血栓风险度。该量表包括活动性肿瘤、血栓史、制动和年龄等11 个危险因素，每个因素评分为1～3 分，总分越高，血栓发生风险越高。根据总分将血栓风险分为2 个等级：＜4 分为低危，≥4 为高危[24]。

1.2.4 Autar 量表1996 年由Autar 基于Virchow血栓形成三要素理论构建而成[27]，包括年龄、BMI、活动能力、创伤风险、特殊风险、高危疾病和手术类型共7 个维度，共29 个危险因素，每个因素评分为1～7 分，总分越高，血栓发生风险越高。根据总分将血栓风险分为3 个等级：≤10 分为低危；11～14 分为中危；≥15 分为高危[27]。

1.2.5 导管维护随访表 由本科静疗专科小组基于有症状性PICC 相关血栓的诊断标准[4]研制，包括置管侧臂围（肘正中上方10 cm 处臂围）、侧支静脉扩张情况、皮肤温度及导管口周围是否有红肿热痛、渗血和渗液。

1.3 有症状性PICC相关血栓诊断标准 必须同时满足两个方面。（1）出现以下任何一种症状：手臂肿胀（臂围增加≥3 cm）、麻木、疼痛，穿刺口红肿、渗血和渗液，侧支静脉扩张和皮温升高[4]；（2）彩色多普勒超声检查示：从穿刺点至锁骨下PICC 管腔完全或部分不能被压瘪，管腔内有高、低实质性回声以及血流信号全部或部分缺失[4]。

1.4 资料收集方法及质量控制所有急性髓系白血病患者均在住院期间由本科室经过培训取得资质且具备3 年以上PICC 置管经验的5 名静疗专科护士，采用B 超引导联合心电图定位技术的方式置管。血栓风险评估时机：（1）置管后当天由置管护士负责填写血栓风险评估表，包括Caprini 量表、Autar量表和Padua 量表；（2）急性髓系白血病PICC 带管患者住院期间由责任护士于入院当天进行血栓风险评估；（3）住院时间＞7 d 者，每周至少评估1 次；（4）急性髓系白血病PICC 带管患者出院后由本科室静疗门诊专科护士负责于每周导管维护时填写，告知患者出现PICC 相关血栓可疑症状时需及时就诊。以各量表评分最大值代表血栓形成风险程度。导管维护随访表记录时机：（1）住院患者由责任护士每天填写；（2）出院期间由静疗门诊专科护士负责导管维护并填写随访表，要求每周至少1 次，有异常状况时及时就诊。当急性髓系白血病患者出现PICC 相关血栓可疑症状时转诊至我院B 超室进一步确认血栓形成情况，由随访护士负责记录符合诊断标准的病例，并报告管床医生予以抗凝处理。随访至患者发生有症状性PICC 相关血栓或拔管。有7 名研究者参与本研究，其中5 名为PICC 置管专科护士兼静疗门诊专科护士；1 名为科护士长，负责每周对收集的资料进行质控；1 名急性髓系白血病亚专科组医生，负责对所有责任护士进行血栓风险评估表填报相关培训和考核。共随访急性髓系白血病PICC 置管患者307 例，其中失访和脱落14 例；收集PICC相关血栓风险评估表和随访表共293 份，其中有效资料265 份，有效回收率为90.4%。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0 分析数据。计量资料先进行正态性检验，正态性分布资料采用均数±标准差描述；偏态分布的计量资料采用中位数M（P25, P75）描述。计数资料以频数、构成比描述。绘制ROC 曲线，判断各个量表的灵敏度、特异度和ROC曲线下面积（area under curve, AUC），并获取其最佳临界值。采用MedCalc 5.8 对3 种量表的AUC 进行两两比较。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料265 例急性髓系白血病PICC 置管患者，其中男性132 例（49.8%），女性133 例（50.2%）；年龄为36.00（28.00，50.00）岁；疾病状态：初发235例（88.7%），复发4 例（1.5%），造血干细胞移植后26例（9.8%）。

2.2 本组急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓发生情况及3 种血栓风险评估表的风险评估情况265 例急性髓系白血病PICC 置管患者，有37 例发生有症状性PICC 相关血栓，发生率为14.0%；血栓发生时间为置管后第19.00（9.00，61.00）天，16例（43.2%）发生在置管后2 周内；有症状性PICC 相关血栓患者Padua 量表、Caprini 量表和Autar 量表评分的分别为7.00（4.50，8.00）分，9.00（8.00，10.00）分和11.00（9.00，13.50）分，提示血栓发生风险较高。

2.3 3 种血栓风险评估表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的效能比较以3 种血栓风险评估量表对265 例急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险评分为检验变量，以有症状性PICC 相关血栓实际发生情况为状态变量，采用SPSS 19.0 绘制ROC 曲线，结果显示：Padua 量表、Caprini 量表和Autar 量表的AUC 分别为0.784，0.633 和0.648，见表2。

表2 Padua 量表、Caprini 量表和Autar 量表预测急性髓系白血患者有症状性PICC 相关血栓风险的ROC 曲线下面积

采用MedCalc 5.8 对这3 种量表ROC 曲线下面积进行两两比较，结果显示：Padua 量表与Caprini量表、Autar 量表ROC 曲线下面积比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），Caprini 量表与Autar 量表ROC曲线下面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 Padua 量表、Caprini 量表和Autar 量表预测急性髓系白血患者有症状性PICC 相关血栓风险的ROC 曲线下面积两两比较分析

ROC 曲 线 显 示：Padua 量 表、Caprini 量 表 和Autar 量表的最佳临界值分别为4 分、8 分和10 分；Padua 量表灵敏度、特异度和约登指数分别为0.757，0.680 和0.437，Caprini量表灵敏度、特异度和约登指数分别为0.676，0.548 和0.224，Autar 量表的灵敏度、特异度和约登指数分别为0.595，0.693 和0.288。见表4。

表4 Padua 量表、Caprini 量表和Autar 量表预测急性髓系白血患者有症状性PICC 相关血栓风险时最佳临界值、灵敏度、特异度和约登指数

3 讨论

3.1 急性髓系白血病患者有症状性PICC相关血栓发生率为14.0%，血栓发生的中位时间为置管后第19 天 本研究结果显示，急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓发生率为14.0%，高于以往研究所示实体瘤患者（5.1%～8.82%）[28-29]和急危重症患者（4.2%）[30]。原因可能是：急性髓系白血病本身即是血栓形成的潜在危险因素，该类患者发病之初常伴有白细胞增多，甚至发生白细胞瘀滞，造成血液黏稠度较高，治疗过程中输注红细胞会进一步增加血液黏稠度，加剧血流缓慢程度[31]；此外，白血病原始细胞浸润会直接损伤血管内皮，而被激活的巨噬细胞、NK 细胞及T 淋巴细胞释放的肿瘤坏死因子会加剧血管内皮损伤[32]；PICC 置管过程中穿刺、推送导管等会进一步损伤血管内皮，可能会激活凝血机制；总之，上述因素叠加导致急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓形成风险增高。

本研究中急性髓系白血病患者有症状性PICC相关血栓发生率（14.0%），略高于以往国内外针对同类患者的调查结果[6-11]（1.6%～12.9%）。原因可能是：（1）以往的研究均未同时纳入复发和造血干细胞移植后患者[6-11]，且研究对象常限定为诱导化疗期的患者[6，9-11]，忽略了治疗相关因素如化疗次数、干细胞移植和置管史等对有症状性PICC 相关血栓的影响；（2）以往的研究多为回顾性研究[6-9]，可能存在抽样偏倚，且数据资料的完整性、准确性和同质性无法得到保障，可能会遗漏部分有症状性PICC 相关血栓病例。

本研究结果显示，急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓发生时间为置管后第19.00（9.00，61.00）天，与Morano 等的研究[33]所示血液肿瘤患者有症状性PICC 相关血栓发生时间为置管后第17.00（6.00，41.00）天结果相近，说明约50%患者血栓发生在置管后2～3 周，约75%发生在置管后1～2 个月，这提示临床工作人员应重点关注急性髓系白血病患者置管后2 个月内PICC 相关血栓的发生情况，以便做到早发现、早治疗。

3.2 3 种血栓风险评估表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的效能比较

3.2.1 Padua 量表能更好地预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓发生风险 ROC 曲线下面积表示量表正确判断阳性样本的值高于阴性样本的概率，取值范围为0.5～1，该值越大，说明诊断效果越好[34]。AUC 在0.5～0.7 时，表示量表预测能力较差；在0.7～0.9 时，量表有一定的预测能力；在0.9 以上时，量表预测效果较好[34]。本研究结果显示Padua 量表、Caprini 量表和Autar 量表ROC 曲线下面积分别是0.784，0.633 和0.648，且Padua 量表ROC 曲线下面积与Caprini 量表、Autar 量表相比，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明Padua 量表能更好地预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险。然而，目前关于Padua 量表预测PICC 相关血栓风险的研究较少[15，17]，且预测效能均不理想。原因可能为：（1）目标人群不完全一致。1 项研究包含急性白血病、淋巴瘤和浆细胞瘤等多种类型的血液肿瘤患者[17]，另1 项则包含肠癌、肺癌和乳腺癌等多种类型实体瘤患者[15]，同一个研究中研究对象之间的异质性可能会影响量表预测效能。（2）研究方法不同。本研究为前瞻性调查研究，有严格的质量控制方案，能有效保障数据资料的准确性、同质性及完整性，评分相对准确，故量表体现的预测效能相对较高。（3）结局指标不同。有症状性PICC 相关血栓发生率远低于无症状性[14]，两者占比往往相差较大，且两者潜在的独立危险因素及其权重不尽相同，混杂在一起进行统计分析可能会影响量表的预测效能[14-15，17]。本研究仅关注血栓评估量表在预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险方面的效果，极大地降低了疾病相关因素和结局指标异质性对量表预测效能的影响，充分显示Padua 量表能更好地预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓发生风险。

3.2.2 Autar 量表和Caprini 量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的效能较差且无差别 本研究结果显示，Autar 量表和Caprini 量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓时ROC 曲线下面积分别为0.648 和0.633，差异无统计学意义（P＞0.05），说明这2 种量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的能力均较差且无显著差别，这与李钱玲等的研究[14]认为Caprini 量表比Autar 量表能更好地预测肿瘤患者发生PICC 相关静脉血栓风险结果不一致。原因可能是Caprini 量表和Autar 量表均是基于外科手术患者构建而成，涉及较多手术相关因素，目前针对血栓风险评估表预测肿瘤患者PICC 相关血栓效果的研究[12-15，34]以实体瘤患者为主要研究对象，接受手术治疗的可能性较高，而急性髓系白血病患者则以化疗为主，无需手术治疗。

3.2.3 3 种量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的最佳临界值情况 本研究结果显示，Padua 量和Autar 量表用于预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险的最佳临界值分别为4 分和10 分，跟以往的研究[14-15]结果一致；而Caprini 量表的最佳临界值为8 分，高于以往研究（5～7 分）[12-15，17，35]。本研究中Padua 量表最佳临界值为4 分，与量表设定的总分＜4 分为低危，≥4 分为高危一致，可能是因为急性髓系白血病患者都属于“活动性肿瘤（3 分）”，该类患者化疗后骨髓抑制期较长，中性粒细胞缺乏导致机体急性感染（1 分）发生率较高，此外，白血病细胞可侵犯循环或呼吸系统从而导致心力衰竭或呼吸衰竭（1 分）风险较高，这些可能是预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓的关键因素。Autar 量表设定的10 分为低危值，但在预测急性髓系白血病患者有症状性PICC相关血栓风险时却是高危值，原因可能是Autar 量表中手术相关因素居多，缺乏与急性髓系白血病相关的治疗、实验室检查项目及PICC 置管等因素。Caprini 量表临界值较高的原因可能是：除“恶性肿瘤（3 分）”、“中心静脉置管（2 分）”之外，急性髓系白血病患者诱发PICC 相关血栓形成的基础因素普遍较多[36]，例如贫血或低蛋白血症致活动无耐力，卧床时间较长，出现下肢水肿的可能性较大；免疫力低下，反复感染，败血症和严重肺炎发生率较高；此外，部分患者合并高血压、糖尿病和慢性肾功能不全等其它高危因素；这些因素在Caprini 量表中均有所体现导致患者血栓风险评分普遍较高。然而，可能是由于这些因素缺乏特异性或者权重设置不适用于急性髓系白血病患者，加之该量表涉及的实验室检查项目例如抗心磷脂抗体、凝血酶原20210A 和狼疮抗凝物等并非急性髓系白血病患者常规检查项目，故该量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓的能力并不理想。总之，Padua 量表、Autar 量表和Caprini 量表预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓时最佳临界值分别为4 分，10 分和8 分，此时各个量表的灵敏度、特异度相对平衡，判别效果最佳。

3.2.4 需针对急性髓系白血病患者制定有症状性PICC 相关风险评估工具以提高预测精确性 约登指数为灵敏度和特异度之和减去1，表示诊断试验发现真正患者与非患者的总能力，取值范围为0～1，该值越大，说明真实性越大[34]。本研究结果显示，Padua量表、Caprini 量表和Autar 量表在预测急性髓系白血病患者有症状性PICC 相关血栓风险时约登指数最大值分别为0.437、0.224 和0.288，与以往研究结果接近[12-15，17，35]，说明这3 种量表在识别真正会发生有症状性PICC 相关血栓患者方面的能力有限。原因可能是：（1）3 种量表均将恶性肿瘤作为静脉血栓形成的危险因素，但均未充分考虑不同的肿瘤类型、分期和疾病进展对血栓形成的影响，在构建血栓评估表时应细化肿瘤特异性因素并根据不同因素对血栓形成的影响程度设置权重；（2）中心静脉置管是静脉血栓形成的风险因素之一，只有Caprini 量表明确将其纳入评估范畴，但未进一步明确与导管相关血栓形成密切相关的置管因素，例如导管/静脉直径比、穿刺次数和PICC 置管史等[3，30]；（3）现有的研究表明PICC 导管口感染可能会增加有症状性PICC相关血栓发生风险[3，8]，但这3 种量表均未考虑导管相关感染因素。综上所述，临床研究者还需针对急性髓系白血病患者制定有症状性PICC 相关风险评估工具以提高预测的精确性。

4 本研究的局限性

本研究为单中心前瞻性调查研究，样本仅来源于南方医科大学南方医院血液科，所反映的结果可能不具有推广性，还需要大样本、多中心实验性研究结果进行验证。此外，由于急性早幼粒细胞白血病患者在治疗过程中多伴发弥散性血管内凝血，与导管相关血栓不易鉴别，加之这类患者PICC 置管率较低，为控制混杂因素，本研究未纳入该类患者，故研究结果适用人群相对受限。