高尿酸血症合并肾结石中医体质特点和基于LASSO回归的危险因素分析

曹凤娇，白雪娇，侯秀娟

（北京中医药大学东方医院，北京 100078）

越来越多的证据表明，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）与痛风、肾结石、慢性肾脏病、心脑血管疾病、糖尿病、高血压关系密切，其持续状态可导致多个靶器官损伤[1]。肾结石是HUA引起的临床常见并发症之一。有研究[2]表明，HUA导致尿酸盐在肾小管间质沉积，是尿酸、草酸结石形成的病理基础。国内外的多项研究[3-8]均表明，血尿酸水平和肾结石的发生率呈正相关，且HUA是肾结石的独立危险因素。肾结石属于泌尿系统的常见病、多发病，急性发作时伴剧烈腰痛、腹疼、血尿或排尿困难，可并发感染、梗阻等状况，严重时会对患者肾脏功能造成不可逆性的损害。目前，肾结石的治疗方案包括体外碎石、微创治疗和外科手术，若未能解除病因，则术后复发率较高，严重影响患者日常生活。随着社会发展，医学模式由疾病向健康转变，预防理念深入人心，中医体质学说作为治未病的重要理论逐渐受到重视。体质学说是中医学介入慢病管理关键途径[9]：分析偏颇体质易患疾病、病变性质及发展趋向，结合该体质与某类疾病相关性，可以了解个体对于某类疾病的患病风险及转归方向，从而为早期防治疾病提供依据。故本研究通过分析HUA合并肾结石患者中医体质分布情况，并采用LASSO回归进行变量筛选、建模、模型评估，分析HUA合并肾结石的危险因素，旨在为该病的中西医结合防治策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北京中医药大学东方医院体检科自2018年1月至2021年12月符合入选标准的体检者1 266例，整理体检者一般体检资料、实验室指标、泌尿系B超结果、体质辨识结果。其中HUA合并肾结石体检者276例，HUA未合并肾结石体检者990例。本研究获北京中医药大学东方医院伦理委员会审议通过（批件号：JDF-IRB-2021051002）。

1.2 诊断标准 HUA诊断参照《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》[10]拟定。空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L，绝经前女性＞360 μmol/L，绝经后女性＞420 μmol/L。

1.3 纳入标准 （1）年龄20～95岁；（2）符合HUA诊断标准；（3）中医体质辨识结果完整；（4）泌尿系B超检查结果完整。

1.4 排除标准 （1）合并心血管、脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病；（2）肾小球滤过率（GFR）＜15 mL/（min·1.73 m2），或孤立肾、肾脏肿瘤、肾脏切除/移植等肾脏手术术后患者，或合并多囊肾、异位肾、马蹄肾、海绵肾、肾动脉狭窄等；（3）不能完成中医体质辨识；（4）近期服用易引起血尿酸增高的药物；（5）其他原因引起的继发性HUA患者，如恶性肿瘤、肾脏疾病等；（6）妊娠期或哺乳期。

1.5 观察指标

1.5.1 临床资料 年龄、性别、体质量指数（BMI）、血压、吸烟情况、饮酒情况。

1.5.2 实验室指标 空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、肌酐（Scr）、尿素（BUN）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）。

1.5.3 泌尿系统B超 所有患者均进行泌尿系超声检查确定是否合并肾脏结石。由超声室医师使用彩色多普勒超声诊断系统行检查，肾结石超声影像表现为肾窦区点状或团状高回声，后方伴有声影。检查完毕后对肾脏结石的部位、数量和大小进行统计和报告。

1.5.4 中医体质辨识结果 采用王琦主编的《中医体质分类研究》中医体质辨识表，依据中华中医药学会《中医体质分类与判定（ZZYXH/T157-2009）》[11]进行判断。受检者根据近1年内的体验和感觉，回答并填写中医体质辨识表中9组共计64条目的问题，每一条目按5级评分。辨识表填写完毕后，分别计算9组问题的原始分及转化分。以转化分为考量对象，依标准判定体质类型。平和质为正常体质，其他8种体质为偏颇体质。各组原始分、转化分计算方式如下：（1）原始分=该组各条目分值相加之和；（2）转化分=[（该组原始分-该组条目数）/该组条目数×4]×100。

体质判定标准如下。平和质：（1）本组体质转化分≥60分，且其他8种体质转化分均＜30分，则判断为是平和质；（2）本组体质转化分≥60分，且其他8种体质转化分均＜40分，则判断为基本是平和质；（3）不满足上述条件者，判断为不是平和质。

偏颇体质：本组体质转化分≥40分，则判断为是该种偏颇质。

单一体质：以平和质或某一种偏颇体质为主。

兼夹体质：同时具备2种或2种以上的偏颇体质特征。

1.6 质量控制 样本统一送到本院检验科进行检验；肾结石诊断报告由本院经验丰富的超声科医师提供；医护人员进行统一培训和考核如何进行中医体质辨识调查；体检者填写时由医护人员指导；数据统计前对研究人员进行培训，双人录入，专人核对，以确保数据库资料正确无误。

1.7 统计学方法 采用SPSS 26.0、R软件“glmnet”包（4.2.1版）进行数据分析，计量资料以（±s）描述，组间比较正态性满足时采用t检验或t’检验，不满足则用秩和检验。计数资料采用例数和百分数表示，组间采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用LASSO回归分析HUA合并肾结石的危险因素，以受试者工作特征（ROC）曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型的预测价值。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 HUA合并肾结石组与HUA不合并肾结石组临床资料比较，其中年龄、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表1）

表1 HUA 合并肾结石组与HUA 不合并肾结石组临床资料比较

2.2 体质分布情况 HUA合并肾结石患者相关的体质由高至低依次为痰湿质＞湿热质＞气虚质＞阴虚质＞阳虚质＞平和质＞气郁质、血瘀质＞特禀质。（见表2）

表2 不同体质分布

2.3 不同性别的HUA合并肾结石患者体质分布情况 男性HUA合并肾结石患者中平和质、痰湿质、湿热质高于女性患者（P＜0.05）。（见表3）

表3 不同性别各体质比较 [例（%）]

2.4 不同年龄段HUA合并肾结石患者体质分布情况 受试者年龄24～92（45.19±13.48）岁。不同年龄段体质存在差异，在50以上患者血瘀质占比最高（P＜0.05）。（见表4）

表4 不同年龄段各体质比较 [例（%）]

2.5 HUA合并肾结石组与HUA不合并肾结石组体质类型比较 HUA合并肾结石组气虚质、血瘀质发生率高于HUA不合并肾结石组（P＜0.05）。（见表5）

表5 HUA 合并肾结石组与HUA 不合并肾结石组体质分布情况 [例（%）]

2.6 LASSO回归筛选HUA合并肾结石的危险因素 本研究采用LASSO回归，HUA合并肾结石为因变量Y，编码为0表示未合并肾结石，1表示合并肾结石。将表6中26个可能的影响因素作为自变量进行筛选，建立LASSO回归模型。随着惩罚系数λ的增大，模型初始纳入的变量数量逐渐减少，为使模型性能优良且影响因素最少，进行交叉验证，本研究选取lambda.1se时λ值（λ=0.055 264 29）为模型最优值，最终筛选出4个变量，分别为年龄、舒张压、TC、TG（β分别为9.815 981×10-19、1.304 640×10-36、924179×10-2、2.336599×10-17）。（见图1）

图1 LASSO 回归系数图

表6 HUA 合并肾结石可能的影响因素

表7 LASSO 回归模型评估参数

2.7 LASSO回归模型评估 ROC曲线显示，LASSO回归模型曲线下面积AUC为0.677[95%CI（0.641，0.713）]，灵敏度为0.605，特异度为0.684，阈值为0.210。（见图2、表6）Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.370，说明该模型对HUA合并肾结石具有一定的预测效能。

图2 LASSO 回归模型的ROC 曲线

3 讨论

肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，容易导致泌尿系感染、梗阻、肾功能损害等并发症，且结石易复发，严重影响患者的身心健康。目前研究显示，血尿酸水平与肾结石的发病率呈正相关[12]，其中不仅指尿酸结石，也包括含钙结石等非尿酸结石[13-14]。中医体质学对疾病的预防、治疗具有指导意义，大量相关研究表示疾病与体质具有相关性，个体体质差异影响了个体对疾病的易感性[15]。对HUA合并肾结石患者进行中医体质分析将有助于该病的防治。目前对HUA合并肾结石的中医体质相关性研究较少，故本研究通过分析HUA合并肾结石患者中医体质分布情况，并采用LASSO回归进行变量筛选、建模、模型评估，分析HUA合并肾结石的危险因素。

3.1 HUA合并肾结石体质分布特点 本研究显示HUA合并肾结石患者偏颇体质的前2位为痰湿质和湿热质，这与HUA及肾结石的发病病机相符合。HUA与湿热质及痰湿质关系密切，HUA的发病病机也多与痰湿内阻、湿热内蕴相关[16]。中医学将肾结石归为“石淋病”范畴，亦称“砂淋”。《太平惠民和剂局方》指出：“肾气不足，膀胱有热，水道不通，淋沥不宣，出少起数，脐腹急痛，蓄作有时，劳倦即发，或尿如豆汁，或如砂石。”历代众多医家认为本病多因痰湿内蕴，久而化热，湿热下注，煎熬津液而成砂石，多从湿热立论，治以清热利湿通淋之法。肾结石的发生与痰湿、湿热体质有着密切关联。

3.2 HUA合并肾结石的性别年龄体质特点 HUA合并肾结石人群的偏颇体质中，男性患者湿热质、痰湿质高于女性。男性更喜食肥甘厚味，嗜好烟酒，饮食不节，脾胃运化不利，以致水谷精微物质输布失常，日久湿邪留注，聚而生热，形成痰湿和湿热体质。

50岁以上中老年患者以血瘀质为高发体质。《灵枢·经脉》有言：“手少阴气绝，则脉不通，脉不通则血不流”。老年人血气已虚，脏腑已衰，故生血乏源，运血乏力，从而出现血行迟缓涩滞或瘀阻脉中的现象。加之老年人阴阳失调导致气血失和；性情改变，常苦忧悲，导致气血运行不畅，从而常出现血瘀证。这是年龄导致的老年人体质特点。另外HUA合并肾结石患者痰湿体质多发。痰可引起人体气机不畅；津液失布引起津液涩渗，久而痰浊凝聚，遂发血瘀。可见，老年人津液疏布失利，易成痰浊，血脉瘀阻，易成壅塞，如此，湿、痰、瘀相作用，诱发结石。

3.3 HUA合并肾结石的危险因素 LASSO回归可从一个较大、潜在的多重共线性变量集中进行变量筛选和复杂度调整。连续、二元或者多元离散的目标因变量都可以通过LASSO回归建模，从而得到一个变量较少，而且比较有代表性的预测模型[17]。LASSO回归多应用于小样本、多变量的选择。年龄、舒张压、TC、TG是HUA人群发生肾结石的危险因素。（1）年龄：研究[18]表明年龄是肾结石的相关因素。肾结石患者多为中年患者，30～60岁人群是高危人群，青少年少见[19]。这可能与人体在不同年龄的代谢能力与身体状况有关，或中老年患者通常有更多与结石病相关的疾病。这提示临床医师可对30～60岁HUA人群进行结石筛查，以便早期发现及时干预。（2）舒张压：HUA合并结石患者舒张压高于HUA不合并结石患者[20]。研究[21]表明舒张压≥90 mm Hg是肾结石发生危险因素，可能原因为高血压患者钙代谢异常，尿钙及尿草酸钙排泄量高于正常群体，代偿性甲状旁腺功能亢进，尿钙增多，钙结晶聚集[22]。血压升高会导致肾脏微血管病变，从而引起肾小管缺氧，导致尿酸增加[23]、尿柠檬酸减少[24]、尿枸橼酸盐的排泄量减少、尿pH值降低。这些因素均可能导致高血压患者肾结石形成。（3）血脂：血脂异常与结石关系密切,结石患者TG水平明显高于健康人群[25]，且高胆固醇饮食是肾结石形成的风险因素[26]。王昱等[27]研究表明尿酸结石患者LDL水平明显高于草酸结石患者，高LDL会促进尿酸结石的形成。TORRICELLI F C M等[28]研究表明高血脂与尿液中钠、草酸和尿酸含量增高及尿液pH值下降密切相关。尿酸在酸性条件下溶解度下降，造成尿酸结晶沉积，从而促进结石的形成。目前，临床中广泛应用的他汀类药物已被证明可以降低肾结石的风险[29]。这也提示临床医师对于合并血脂异常的高尿酸血症人群，应提早进行肾结石的筛查，提早干预。

综上所述，湿热质、痰湿质是HUA合并肾结石人群的高发体质类型，调理中医体质可作为防治HUA的有效切入点。年龄、舒张压、TC、TG是HUA人群发生肾结石的相关危险因素。但本研究为回顾性研究，存在一定局限性，无法辨别结石的成分，今后尚需对HUA伴发肾结石进行更细致、深入的探讨。