基于多中心疾病登记系统的膜性肾病中医主要证型分布特征分析

张铭睿， 洪晓帆， 包崑，，3， 梁星， 蔡凤丹， 郑佳旋， 江莎， 黄小燕，3

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第二附属医院省部共建中医湿证国家重点实验室，广东广州 510120；3.粤港澳中医药与免疫疾病研究联合实验室，广东广州 510120；4.深圳市宝安区中医院，广东深圳 518133）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是以肾小球基底膜上皮细胞下的免疫复合物沉积并伴有基底膜增厚为特征的一组疾病，是成人肾病综合征最常见的原因之一[1]，按病因分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）[2-3]，排除感染、肿瘤、免疫相关性疾病等继发因素后病因不明的称之为IMN，约占80%[1]。在我国，IMN的发病率正在逐年升高，IMN占所有肾小球疾病的比例也随着升高，发病风险每年增加13%[4]。IMN 以水肿、蛋白尿为主要表现，中医主要归结于“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴。中医学研究认为，IMN证型主要包括气虚、湿阻、血瘀3 种[5]，脾主运化，肾主水，脾肾气虚，则水湿泛滥而成水肿；水湿阻滞气机，血行缓慢，肾脉痹阻，则成血瘀。总之，该病以气虚为本，湿瘀为标，病机属于本虚标实。基于中医学整体观和辨证论治体系，近20 余年中医药治疗方案在提高IMN临床缓解率、减少西药不良反应等方面发挥着不可替代的优势[6-7]。但目前中医肾病学界对IMN中医证候特点的认识尚不完全一致，治疗方案也存在较大的差异。

目前我国尚无IMN 单病种的病历登记系统，国外IMN的登记研究成果最早发表于1992年[8]。由于IMN 病程及随访时间较长，难以收集患者的预后结局资料，故IMN 登记研究结果的产生往往需要较长时间，成果难以获得。现有的IMN 中医证型临床研究所纳入的患者大多来自单中心且样本量较少，这在一定程度上不利于现有IMN 中医证型的分布研究及分证论治。基于此，本研究通过IMN临床研究电子数据采集系统，采用横断面调查的方法，对多中心来源的187例IMN 患者进行中医辨证，以气虚、湿阻、血瘀为主要证型，并对其兼夹证型进行归纳，进一步探析IMN 证型分布的影响因素，为中医药治疗IMN 提供依据。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源选取2020 年6 月至2022 年3 月广东省中医院、黑龙江省中医院、黑龙江中医药大学附属第一医院门诊及住院部收治的符合纳排标准的IMN患者，共187例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断及危险分组标准 参照改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南[10]中MN 的诊断标准[肾穿刺活检提示MN，或血清抗磷脂酶A2 受体抗体（PLA2Rab）阳性]及其危险分组标准：①低风险：24 h 尿蛋白定量＜4 g；②中风险：24 h 尿蛋白定量介于4～8 g；③高风险：24 h尿蛋白定量＞8 g。

1.2.2 中医证候诊断标准 （1）气虚证和血瘀证的诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中慢性肾小球肾炎的中医证型诊断标准，对符合纳入观察的IMN 患者在采集病史当天即进行中医证候诊断。具有主症2 项，次症1 项者，即可确诊为该证型。①气虚证：主症：气短，乏力，神疲，脉虚；次症：自汗，懒言，舌淡。②血瘀证：主症：面色黧黑或晦暗，腰痛固定或呈刺痛，舌紫暗或有瘀点、瘀斑；次症：肌肤甲错或肢体麻木，脉细涩。（2）湿阻证的诊断标准：采用广东省中医院省部共建中医湿证国家重点实验室《湿证诊断标准》V2.0 进行湿证的诊断，包括3 类11项特异性指标（其中，1类包含舌苔腻、舌苔水滑、舌苔厚；2 类包括头重如裹、周身沉重、四肢困重、关节重着不利；3 类包括大便黏腻不爽、口中黏腻、阴囊潮湿/带下量多、头发油腻）和19 项敏感性指标（包括形体肥胖、思睡、怠惰懒动、汗出不畅、面部秽浊、头昏蒙、胸部满闷、痰多、脘腹痞满、少腹胀满、腰膝酸困、关节肌肉酸楚/痠痛、口不渴饮、纳呆食少、便溏、口气重、舌体胖大、脉濡、脉滑），符合以下条件中的任意一项，即可诊断湿证：（1）具备1 类中度或重度特异性指标（属于同一类的特异性指标，其中任何1 项指标的严重程度符合中度或重度，即可判定具备该类特异性指标：中度为症状持续/感觉明显，重度为症状程度显著/影响生活。其中，舌苔腻：中度为苔质颗粒致密细腻、粘着，融合成片，如涂有一层油脂，刮之不去；重度为苔质颗粒紧实细密、黏腻，融合成片，油腻程度高，发亮，刮之不去。舌苔水滑：中度为舌面水液多；重度为舌面水液过多，伸舌欲滴，扪之湿滑。舌苔厚：中度为舌苔增厚，完全遮挡住舌面；重度为舌苔增厚，有堆积感，高于舌面）。（2）具备3 项敏感性指标。

1.3 纳入标准①年龄大于18 岁；②符合上述MN 诊断标准，且均排除继发因素；③自愿参加本研究，愿意配合相关资料调查和收集，并签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准①SMN 患者；②进入肾脏替代治疗的患者；③依从性较差，未能完整进行相关资料登记的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 资料收集 与太美医疗科技公司合作进行登记系统开发，通过建立IMN 临床研究电子数据采集系统，记录患者入组时的临床诊疗数据，包括其一般情况、病史、诊断、中医证候、用药情况、实验室理化指标（尿蛋白肌酐比、尿蛋白定量、白蛋白、肌酐、尿酸、PLA2Rab、血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶）等。

1.5.2 研究内容 基于IMN 临床研究电子数据采集系统，采用横断面调查方法，分析多中心来源的187例IMN 患者的临床诊疗数据，归纳其中医证型分布规律；根据IMN 的危险分层将患者分为低风险组、中风险组、高风险组3组，并根据地域将患者分为广东组和黑龙江组2组，分析不同IMN 的危险分层及地域对中医证型分布特征的影响。

1.6 统计方法运用SPSS 24.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料数据分别用均数± 标准差（±s）、中位数和四分位间距[M（IQR）]及95%置信区间（CI）表示；计数资料数据分别用率或构成比表示。患者基本情况、实验室理化指标、中医证候及证型分布等采用描述性分析；中医证型与风险分层和地域关系的组间比较采取χ2检验或Fisher 精确检验， 多组间的多重比较采取Bonferroni法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况及实验室理化指标本研究共纳入187 例患者。性别方面，男性116 例，女性71 例，男女比例为1.63∶1；年龄方面，将患者分为青年（年龄＜45 岁）、中年（45 岁≤年龄＜60 岁）、老年（年龄≥60 岁）3 个年龄段，其中，年龄最大83 岁，最小20 岁，平均年龄为（55.53 ± 13.55）岁，以中、老年年龄段居多，占总病例数的81.82%（153/187）；危险分层方面，本研究将患者分为低风险组、中风险组、高风险组3 组，低风险组102 例（54.54%）、中风险组54 例（28.88%）、高风险组31 例（16.58%）；既往史方面，出现频数由高到低依次为高血压＞高脂血症＞痛风或高尿酸血症＞糖尿病＞冠心病＞脑血管意外=慢性心功能不全；吸烟史、饮酒史及家族史方面，既往及目前饮酒、吸烟人数分别为60 例（32.09%）和62 例（33.16%），2 例患者有家族史，其中1 例患者直系亲属存在尿毒症病史，1 例患者有遗传性肾病家族史。患者目前在使用的治疗方案见表1。实验室理化指标方面，187 例患者入组时的尿蛋白肌酐比、尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、血尿酸、PLA2Rab、血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的数值收集情况见表2。

表2 187例特发性膜性肾病（IMN）患者实验室理化指标检测结果Table 2 The laboratory physicochemical parameters of 187 patients with idiopathic membranous nephropathy（IMN）

2.2 中医证候及证型分布

2.2.1 中医证候分布 本研究搜集了患者常见的15 种中医证候，按频率由高到低排列依次为：小便混浊或有明显泡沫尿（89.30%），舌苔腻、舌胖大或齿痕（84.49%），水肿（71.66%），舌质紫暗或有瘀斑瘀点（56.68%），疲倦或思睡（56.68%），形体肥胖（55.08%），倦怠懒动（55.08%），乏力（54.55%），肢体关节酸、重、痛（52.41%），大便黏滞（41.71%），自汗（40.11%），气短（35.83%），脘腹胀满（34.22%），口黏腻（32.62%），呕恶（14.44%）。结果见表3。

表3 187例特发性膜性肾病（IMN）患者中医证候分布情况Table 3 Distribution of TCM syndrome manifestations in 187 patients with idiopathic membranous nephropathy（IMN）

2.2.2 中医证型分布 本研究通过四诊搜集病例资料，对其进行临床证候诊断，归纳气虚、血瘀、湿阻3 种证型占比，结果显示，湿阻证患者最多，共有169 例（90.37%），其次为气虚证165 例（88.24%）、血瘀证89例（47.59%）。

再组合气虚、血瘀、湿阻证，统计其兼夹证型出现频率，结果由高到低分别为：气虚血瘀湿阻证76 例（40.64%），气虚湿阻证71 例（37.97%），单独湿阻证16 例（8.56%），单独气虚证11 例（5.88%），气虚血瘀证7 例（3.74%），血瘀湿阻证6 例（3.21%）。其中，单独血瘀证出现0 例，本研究患者无单独血瘀证存在。结果见表4。

表4 187例特发性膜性肾病（IMN）患者中医证型分布情况Table 4 Distribution of TCM syndrome types in 187 patients with idiopathic membranous nephropathy（IMN）

2.3 证型分布的影响因素为探究IMN 证型分布的影响因素，本研究根据不同的风险分层和地域进行分组。

2.3.1 风险分层对证型分布的影响 在气虚证和血瘀证的分布方面，不同风险分层间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。而在湿阻证的分布方面，低风险组的湿阻证比例为83.33%（85/102），中风险组为98.15%（53/54），高风险组为100.00%（31/31）。不同风险分层间比较，差异有统计学意义（χ2=12.866，P=0.002）。进一步采用Bonferroni法进行多重比较，低风险组的湿阻证比例与中风险组相比差异有统计学意义（P＜0.05），低风险组的湿阻证比例与高风险组相比差异亦有统计学意义（P＜0.05），而中风险组的湿阻证比例与高风险组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表5。

表5 中医证型与风险分层的相关性分析Table 5 Correlation analysis between TCM syndrome types and risk stratification of idiopathic membranous nephropathy（IMN）[例（%）]

2.3.2 地域对证型分布的影响 地域方面，来自广东省中医院的患者有147例（78.61%），来自黑龙江省中医院及黑龙江中医药大学附属第一医院的患者有40 例（21.39%）。其中，气虚证和湿阻证在不同的地域的组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而在血瘀证分布方面，广东组的瘀血证比例为55.10%（81/147），黑龙江组的瘀血证比例为20.00%（8/40），不同地域的血瘀证比例比较，差异有统计学意义（χ2=15.533，P＜0.001）。结果见表6。

表6 中医证型与地域的相关性分析Table 6 Correlation analysis between TCM syndrome types and the source of the patients[例（%）]

2.3.3 兼夹证型在不同风险分层和地域的分布差异 Fisher 检验和Bonferroni 法多重比较发现，高风险组的气虚血瘀湿阻证比例[64.52%（20/31）]明显高于低风险组和中风险组的34.31%（35/102）、38.89%（21/54），广东组的气虚血瘀湿阻证比例[46.94%（69/147）]明显高于黑龙江组的17.50%（7/40），而气虚湿阻证比例[31.97%（47/147）]明显低于黑龙江组的60.00%（24/40），差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表7。

表7 兼夹证型的分布及影响因素分析Table 7 Distribution of complicated syndrome types and analysis of influencing factors[例（%）]

3 讨论

本研究采取多中心回顾性研究方法，资料来源于临床实际工作，通过对原始资料的分析和整理，归纳特发性膜性肾病（IMN）临床中医病证诊断情况及其影响因素。本研究结果显示，IMN多发病于男性，较之女性患者，其发病率更高；同时，IMN多发病于中老年患者，青年患者少，与现代研究观点认为IMN 以中老年患者多见且伴有年轻化倾向相一致[11]。在既往史收集方面，患者多伴有高血压、高脂血症、痛风或高尿酸血症、糖尿病等。蛋白尿作为IMN 的常见症状，是肾脏病进展的重要因素之一，也是评价IMN 治疗效果和预后的关键[12]；另有研究发现，男性[13]、高尿酸水平[14]、高脂血症[15]是影响肾功能进展的危险因子，其中，在IMN 患者中，血尿酸在预测对肾功能水平的影响方面具有重要价值，高脂血症是反映IMN患者肾脏损伤程度以及对该病预后评估的重要指标之一。因此，本研究所收集的实验室理化指标分析结果提示，在临床中，中老年、男性肾病综合征患者应早期行肾穿刺诊断，并及时进行干预治疗，同时也进一步提示在临床中应更加注意上述实验室指标对病情预后的影响。

IMN发病隐匿、病机不明、病情迁延反复，临床表现复杂，且中医证型多为复合证型，故各医家对辨证分型尚无统一的定论，目前尚无公认的IMN的中医辨证分型。但中医学者在临床实践中结合自身经验确立了多种辨证分型标准，目前大多数医家认为IMN 属于本虚标实之证，辨证分型应围绕“气虚、湿阻、血瘀”展开。首先，本虚为IMN发病之本，而本虚主要以脾肾亏虚为主[16]。其一在肾，肾为先天之本，《素问·六节藏象论》云：“肾主蛰藏，封藏之本，精之处也”。其二在脾，脾为后天之本，气血生化之源，脾气虚不能运化水谷精微，使肾精得不到充养而致脾肾俱虚。故国医大师邹燕勤认为，肾气不足始终为本病发病之本[17]；而孙惠力等[18]基于数据挖掘得出，IMN 的本虚证以气虚为主。

在实邪中，又以湿邪最为普遍。IMN 以水肿、呕吐、食欲减退、蛋白尿为主要表现，符合湿邪的致病特点。其一，湿为阴邪，易伤阳气：湿邪最易耗伤脾阳，导致脾运化水湿功能失职，体内水湿内停，从而引起水肿、呕吐。其二，湿性趋下，易袭阴位：现代学者认为蛋白尿即人体血脉循环中的精微物质[19]，在肾脏功能正常的情况下将被重吸收回到体内循环，而湿性趋下，易袭阴位，《素问·太阴阳明论》云：“伤于湿者，下先受之”，若湿邪停滞于肾脏，则影响肾脏功能，肾脏重吸收功能受损，即发为蛋白尿。蛋白漏出虽为肾虚不固，功能失司，但其诱因是湿邪停滞所致[20]。其三，湿性重浊、黏滞：若湿邪阻滞脏腑气机，则会出现心胸满闷、脘痞腹胀、食欲减退等证候，符合IMN 消化道充血水肿的症状表现。此外，湿性黏滞，湿浊之邪弥漫三焦，难以速去，亦使得本病反复发作、病情难愈[21]。对于上述湿邪的性质，张大宁教授认为，初为湿邪内生，久成“湿热”，湿热直接进一步发展成“湿毒”，无论性质如何变化，湿邪贯穿IMN始终[22]。

除虚、湿二证外，IMN 发病的最后一环是瘀。其一，虚可致瘀，杨霓芝教授[23]认为，IMN的治疗要重视益气活血法；其二，湿可致瘀，免疫复合物属有形之物，易于沉积，缠绵难愈，符合中医湿、瘀之邪的致病特点[24]。IMN的病位在肾络，而肾脏络道狭窄迂曲，湿热和瘀血可深入肾络，相互交缠[25]。湿性黏滞，阻滞气机，气血循行不畅，瘀积脉管，滞涩肾络，而致肾失固守，精微下泄。血瘀是重要的发病因素也是病理产物，贯穿于IMN的自始至终[26]。

本次研究归纳了IMN 患者15项湿邪相关证候，出现频率从高到低居前10 位的依次为：舌苔腻、舌胖大或齿痕（84.49%），水肿（71.66%），疲倦或思睡（56.68%），形体肥胖（55.08%），倦怠懒动（55.08%），肢体关节酸、重、痛（52.41%），大便黏滞（41.71%），脘腹胀满（34.22%），口黏腻（32.62%），呕恶（14.44%）。与湿邪直接相关的证候种类之多、分布之广，进一步支持了湿邪是IMN最主要的证型。

基于上述认识，本研究以气虚证、湿阻证、血瘀证为主要证型，归纳了IMN 患者的中医证型分布特点及其兼夹证型。187 例患者中，湿阻证占比最高；气虚血瘀湿阻证、气虚湿阻证、单独湿阻证是IMN 最主要的兼夹证型。可见，湿阻是病机发生和发展中关键的一环，可能是IMN 预后不佳的重要原因。特别是，本次辨证分型未出现单独血瘀证患者，而是兼夹在其他证型中。吴一凡等[27]通过对慢性肾小球肾炎的气虚兼标实证候演变规律的观察，发现随着病程的发展，血瘀证会逐渐向湿热证转变。这可能是本研究气虚湿阻证占比远高于气虚血瘀证和血瘀湿阻证的原因，但本研究并未将热证纳入观察范围，有待后续研究进一步追踪证实。

本研究发现，中风险组和高风险组的湿阻证比例明显高于低风险组，而气虚证与血瘀证分布在不同风险分层组间的差异并无统计学意义，这说明湿邪在IMN 病情的进展中占据主导地位。随着病情进展，湿邪分布越广，病情越重，风险越高，这与现代医学对于IMN 的认识是相符的。KDIGO 指南认为低风险以保守治疗为主，中、高风险则需启动免疫抑制治疗，需要积极干预治疗。而对于中医药指导治疗IMN，其辨证当以湿邪为要，尤其是在疾病的进展阶段，施治需以利水祛湿法为主，再辅以益气扶正、活血化瘀。

本研究发现，血瘀证在广东地区的占比显著高于黑龙江地区。这说明疾病的发生、发展与当地的地理气候和饮食生活习惯息息相关。笔者认为原因有三：其一，岭南地处沿海，属季风气候，全年平均湿度较大，湿邪易阻滞气机，而气为血之帅，气滞则血行无力，故易成血瘀；其二，岭南地区离赤道近，全年气温较高，导致岭南地区的气候以暑热更为普遍，而暑热易伤津耗气，气虚则血行无力，亦易成血瘀；其三，岭南饮食偏嗜肥甘厚腻，必滞胃伤脾，聚湿成痰，致气机阻滞，血行瘀滞，形成虚、湿、瘀相互混杂。故岭南地区的血瘀证要多于东北地区。这一结论指导我们中医药治疗需要因地制宜，在岭南地区运用中医药治疗膜性肾病时，须更加重视血瘀，多遣用活血化瘀之品，才能起到针对性的治疗效果。同时本研究也观察到气虚和湿阻在广东地区更明显，但有待后续研究以对证型与区域相关性进行量化处理。

本研究基于IMN 临床研究电子数据采集系统，对多中心来源的IMN 患者进行了横断面调查，总结了IMN 患者的基本情况、中医证候及以气虚证、湿阻证、血瘀证为主要证型的分布特征及影响因素，为IMN 的中医辨证论治标准化提供了理论参考，有利于促进IMN 的中医证候研究。本研究的局限性在于，受限于IMN 较低的发病率，样本量较少，仅纳入187 例患者，且本研究为横断面研究，研究结果不够全面，并缺乏随访和预后等相关病历资料。因此，中医证型的分布与IMN 的相关性尚需多中心、大样本、 长疗程的前瞻性临床研究加以证实。