可注射光热纳米粒子水凝胶制备及在康复护理中的应用研究

曾立叶　巩玉荣　王志红　 张亚丽　王胜男

摘 要：为了满足冠心病心衰护理对凝胶光热转换效率、光热稳定性和细胞相容性等的要求，通过热敏脂质体制备了光热纳米粒子（DG@Lips）和DG@Lips-Gels水凝胶，研究了水凝胶的药物释放行为、光热性能和细胞相容性。结果表明，不同浓度的DG@Lips溶液的温度呈现逐渐上升的趋势，且DG@Lips溶液浓度越高，相同激光照射时间下DG@Lips溶液的温度越大。DG@Lips和DG@Lips-Gels在长时间的激光照射作用下，细胞存活率会有所下降，且DG@Lips-Gels的细胞存活率最小，这表明相较DG@Lips，DG@Lips-Gels能更持久的发挥药效，具有良好的缓释特性。DG@Lips和DG@Lips-Gels都会随着激光照射时间延长，温度逐渐升高，DG@Lips-Gels的温度明显高于DG@Lips。DG@Lips-Gels会相对DG@Lips更好的产生热量并释放药物，从而实现对病例细胞的消杀。

关键词：可注射水凝胶；光热纳米粒子；药物释放行为

中图分类号：TQ427.2+6文献标志码：A文章编号：1001-5922（2023）06-0144-04

Preparation of injectable photothermal nanoparticle hydrogels and their application in rehabilitation care

ZENG Liye1，GONG Yurong2，WANG Zhihong1，ZHANG Yali1，WANG Shengnan1

（1.Hebei General Hospital Provincial for Veterans，Xingtai 054000，Hebei China;2.The Second Affiliated Hospital of Xingtai Medical College，Xingtai 054000，Hebei China）

Abstract：In order to meet the requirements of nursing care for coronary heart disease and heart failure for gel photothermal conversion efficiency，photothermal stability and cytocompatibility，photothermal nanoparticles were prepared by thermosensitive lipid（DG@Lip） and DG@Lips-Gels.The drug release behavior，photothermal properties and biocompatibility of hydrogels were studied.The results showed that the temperature of the A solution gradually increased with increasing concentration，Moreover，higher concentrations of the A solution resulted in higher temperatures under the same laser irradiation time.Under long-term laser irradiation，DG@Lips and DG@Lips-Gels decreased cell viability，and DG@Lips-Gels exhibited the lowest cell viability，indicating that compared to DG@Lips ，DG@Lips-Gels could exert its efficacy more persistently and had good sustained-release properties.Both DG@Lips and DG@Lips-Gels showed an increase in temperature with prolonged laser irradiation time，but the temperature of DG@Lips-Gels was significantly higher than that of DG@Lips.DG@Lips-Gels exhibited better heat generation and drug release compared to DG@Lips，thereby achieving effective eradication of the targeted cells.

Key words：injectable hydrogel;photothermal performance;drug release behavior

冠心病作為一种冠状动脉发生粥样硬化后引起的管腔狭窄或闭塞，进而导致心肌缺血、缺氧或坏死，从而引起的心脏病[1]，已成为危害人类健康及社会发展的严重疾病，且严重情况下还有可能造成心力衰竭危及生命安全。因此，需要对冠心病进行常规监测和及时治疗，尤其是在冠心病心衰护理过程中，要考虑常用水凝胶等药物的光热稳定性、细胞相容性等[2-4]，以便水凝胶可以持久的发挥药效，且兼具光热稳定性而保障药物能够持续释放[5]，实现对病例细胞的消杀。虽然目前已经有用于冠心病心衰护理的水凝胶，但是在治疗过程中经常出现水凝胶剂量不足、需要多次注射、体内病毒无法及时清除等缺点，且还会由于温度升高而造成水凝胶相变[6-7]，这主要与水凝胶光热转换效率不高，药物释放不充分、不稳定等有关[8-10]。在此基础上，本文尝试通过热敏脂质体制备光热纳米粒子（DG@Lips）和DG@Lips-Gels水凝胶，研究了水凝胶的药物释放行为、光热性能和细胞相容性，以开发出具有良好光热转换效率、光热稳定性和细胞相容性等的冠心病心衰护理用可注射水凝胶，满足冠心病心衰护理的使用需求并有助于提高治愈率。

1 材料与方法

1.1 试验原料

试验材料：质量分数为98.6%的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、质量分数为95.4%的磷脂聚乙二醇马来酰亚胺（DSPE-PEG-Mal）、质量分数为99.8%的吉西他滨（GEM）、质量分数为98.2%的聚DL-丙交酯-聚乙二醇-聚DL-丙交酯（PLEL）、质量分数为99.3%的共轭聚合物（DPP-BTz）、质量分数为98.9%的四氢呋喃（THF）。

1.2 水凝胶制备

基于冠心病心衰护理需要制备了可注射水凝胶（Lip-Gel）。制备过程中首先用DPPC和 DSPE-PEG-Mal进行自组装，之后将DPP-BTz和GEM混合制备光热纳米粒子（DG@Lips），然后与PLEL进行混合形成DG@Lips-Gels水凝胶。

1.3 测试方法

采用HT 7700型透射电子显微镜观察显微形貌并统计尺寸；采用MDL-MDL-SDH-635型激光器进行激光照射；采用Lambda 650型紫外/可见光光谱仪进行红外光谱分析；采用SynergyHTX型多功能酶标仪和2 040R型流式细胞仪进行光热性能和药物释放率测试[11-12]。

2 结果与讨论

2.1 药物释放行为

图1为DG@Lips的尺寸分布和药物释放特性;其中，光热效应和GEM释放反应条件为1 064 nm、1 W/cm2的激光照射。

从图1（a）可见，DG@Lips呈颗粒状，尺寸主要集中在100 nm附近，最大尺寸不超过150 nm，尺寸分布较为均匀；从图1（b）可见，在THF和H2O中的峰值波长较为接近，约为1 160 nm，显示出较好的光吸收特性[13]；从图1（c）可知，在不同浓度的DG@Lips下进行激光照射，随着激光照射时间从0增至5 min，不同浓度的DG@Lips溶液的温度呈现逐渐上升的趋势，且DG@Lips溶液浓度越高，相同激光照射时间下DG@Lips溶液的温度越大，此时有助于消除冠心病心衰的病例细胞[14]；从图1（d）可见，随着反应时间的延长，GEM释放率呈现逐渐升高的趋势，表明GEM会从DG@Lips中逐渐释放[15]。

2.2 光热性能

图2为DG@Lips和DG@Lips-Gels的光热效应测试结果。

从图2（a）可见，不同激光功率照射下，随着照射时间的延长，DG@Lips温度逐渐上升，且温度范围变大；从图2（b）可见，在不同激光功率照射下，随着照射时间的延长，DG@Lips溶液的温度整体逐渐升高，且激光功率越大则相同时间下DG@Lips溶液的温度越高；从图2（c），在激光开启/关闭过程中，虽然温度会呈现波浪形变化，但是激光开启后的溶液温度并没有差异，这也就说明DG@Lips溶液具有良好的光热稳定性[16-17]；从图2（d）可知，DG@Lips光热转化效率可达51.38%，具有良好的光热转化效率，有望在冠心病心衰护理中应用。

图3为DG@Lips-Gels的穿透深度测试结果，分别列出了不同厚度冠心病组织在激光照射下的温度变化曲线，以及照射条件1 064 nm、1 W/cm2和照射5min时的温度随组织厚度的变化直方图。

从图3（a）可知，随着照射时间的延长，不同厚度的DG@Lips-Gels的温度逐渐上升，但是不同厚度组织的温度变化速率明显不同，其中冠心病组织越厚则温度升高越慢；从图3（b）可见，在照射5 min时，DG@Lips-Gels水凝胶的温度呈现随组织厚度增加而减小的趋势，DG@Lips-Gels水凝胶也具有良好的光热转换效果。

2.3 细胞相容性

图4为DG@Lips和DG@Lips-Gels对细胞相容性的影响。

从图4（a）可知，由于DG@Lips浓度不同，NIH-3T3细胞、Hela细胞和PANC-1细胞在不同浓度DG@Lips溶液中的存活率不同，且整体表现为DG@Lips浓度越高，细胞存活率越低，但是整体存活率都保持在80%以上，表明DG@Lips对冠心病心衰中3种细胞都具有较好相容性[18]；从图4（b）可知，在相同的激光照射时间下，空白和PLEL对细胞具有较好相容性，DG@Lips和DG@Lips-Gels在长时间的激光照射作用下，细胞存活率会有所下降，且DG@Lips-Gels的细胞存活率最小，这表明相较DG@Lips，DG@Lips-Gels能更持久的发挥药效，具有良好的缓释特性[19]。

2.4 在冠心病心衰护理中的应用

由于冠状动脉发生粥样硬化后引起的管腔狭窄或闭塞，进而导致心肌缺血、缺氧或坏死并引起冠心病的症状，一般需要根据冠心病的严重程度进行一般治疗、药物治疗，以及手术治疗。在采用药物治疗或者手术治疗过程中，水凝胶会发挥重要的作用，因此对用于冠心病心衰护理的凝胶也提出了较高的要求，除了需要有一般治理效果外，还需要凝胶具有良好的光热转換效率、光热稳定性和细胞相容性等[20]。从上述的试验结果可知，不同浓度的DG@Lips溶液的温度呈现逐渐上升的趋势，且DG@Lips溶液浓度越高，相同激光照射时间下DG@Lips溶液的温度越大，此时有助于消除冠心病心衰的病例细胞，且DG@Lips光热转化效率可达51.38%，具有良好的光热转化效率。在激光照射5min时，DG@Lips-Gels水凝胶的温度呈现随组织厚度增加而减小的趋势，DG@Lips-Gels水凝胶也具有良好的光热转换效果。在相同的热输入作用下，DG@Lips-Gels会相对DG@Lips更好的产生热量并释放药物，从而实现对病例细胞的消杀。

3 结语

（1）在不同浓度的DG@Lips下进行激光照射，随着激光照射时间从0增至5min，不同浓度的DG@Lips溶液的温度呈现逐渐上升的趋势，且DG@Lips溶液浓度越高，相同激光照射时间下DG@Lips溶液的温度越大；

（2）随着照射时间的延长，DG@Lips溶液的温度整体逐渐升高，且激光功率越大则相同时间下DG@Lips溶液的温度越高；DG@Lips光热转化效率可达51.38%，具有良好的光热转化效率。在相同的激光照射时间下，空白和PLEL对细胞具有较好相容性，DG@Lips和DG@Lips-Gels在长时间的激光照射作用下，细胞存活率会有所下降，且DG@Lips-Gels的细胞存活率最小，这表明相较DG@Lips，DG@Lips-Gels能更持久的发挥药效，具有良好的缓释特性；

（3）DG@Lips和DG@Lips-Gels都会随着激光照射时间延长，温度逐渐升高；在照射时间达到1min及以上时，DG@Lips-Gels的温度明显高于DG@Lips，且在到达峰值温度后，DG@Lips和DG@Lips-Gels的温度都会基本稳定；DG@Lips-Gels会相对DG@Lips更好的产生热量并释放药物，从而实现对病例细胞的消杀。

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收稿日期：2022-07-15；修回日期：2023-04-29

作者简介：曾立叶（1982-），女，本科，主管护师，研究方向：康复与护理；E-mil：：804078780@qq .com。

引文格式：曾立叶  ，巩玉荣，王志红，等.可注射光热纳米粒子水凝胶制备及在康复护理中的应用研究[J].粘接，2023，50（6）：144-147.