7例解鸟氨酸拉乌尔菌感染临床特征分析

2023-07-11李周平饶芝国刘音贺小旭李苗苗薛晓艳

中国合理用药探索 2023年6期

李周平，饶芝国，刘音，贺小旭，李苗苗，薛晓艳

航天中心医院重症医学科，北京 100049

拉乌尔菌属存在于自然环境中，为肠杆菌科兼性厌氧菌，目前发现植生拉乌尔菌、解鸟氨酸拉乌尔菌、土生拉乌尔菌、电生拉乌尔菌共4 种类型。拉乌尔菌属相关的人类感染较为少见，故临床认识相对缺乏。本文总结某三级医院近5 年共7 例解鸟氨酸拉乌尔菌感染患者的临床资料，分析患者临床表现和微生物学特征，并通过国内外文献回顾，为临床提供更多诊疗依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月～2022 年12 月某院经细菌培养诊断的7 例解鸟氨酸拉乌尔菌感染患者为研究对象。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，收集入选病例的一般资料、基础疾病、临床表现、实验室检查、影像学表现、治疗前后用药及治疗转归等信息并进行分析。

2 结果

2.1 基线资料

7 例患者中，男性5 例，女性2 例；年龄 2～84岁，平均年龄59.57 岁；住院时间 5～73 天，平均住院时间28.57 天；日均住院费用509.24～19 809.05元，平均日均住院费用5915.33 元。患者的科室分布包括：重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）2 例、外科病房2 例、内科病房2 例、儿科病房1 例；分离出解鸟氨酸拉乌尔菌的患者标本来源分布包括：痰标本2 例、尿标本2 例、血标本1 例、胆管引流液标本1 例、咽拭子标本1 例；感染部位分布为：3 例呼吸道感染、2 例尿路感染、1例胆管感染、1 例血液感染。有4 例患者行侵入性操作。6 例患者接受抗菌药物治疗，1 例无感染症状患者考虑定植菌而未使用抗菌药物。患者一般临床特征及用药情况见表1。

表1 患者一般临床特征及用药

2.2 临床表现及实验室检查结果

6 例患者出现高热等感染症状，伴随症状包括寒战（1 例次）、喘憋（2 例次）、咳痰（4 例次）、呼吸困难（1 例次）、呃逆（1 例次）、流涕（1 例次）、下尿路症状（1 例次）。此外，2 例次白细胞升高、4 例次贫血、3 例次肌酐升高、4 例次转氨酶升高、5 例次白蛋白降低、3 例次D-二聚体升高。患者临床症状及实验室检查结果见表2。

表2 患者临床症状及实验室检查结果

2.3 微生物培养及影像学检查结果

6 例患者住院期间多次或多部位病原学培养结果显示混合其他病原菌感染，其中4 例（病例1、2、4、6）痰培养分别检出热带念珠菌1 株、白念珠菌1 株、鲍曼不动杆菌2 株、烟曲霉1 株、金黄色葡萄球菌1 株、铜绿假单胞菌2 株、屎肠球菌1 株；2例血培养（病例4、5）分别检出鲍曼不动杆菌1 株、屎肠球菌2 株；1 例尿培养（病例3）检出屎肠球菌1 株、大肠埃希菌1 株、光滑念珠菌1 株；1 例胆管引流液培养（病例5）检出大肠埃希菌1 株、屎肠球菌1 株。4 例胸部CT 或X 线提示炎症病变。1 例怀疑肺癌、1 例怀疑转移癌。患者微生物培养、影像学检查结果及侵入性操作情况见表3。

表3 患者微生物培养、影像学检查结果及侵入性操作情况

PET-CT：正电子发射计算机断层显像

2.4 药敏试验结果

6 例患者标本（除病例4）培养显示对大多数抗菌药物敏感，包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、左氧氟沙星、复方磺胺甲唑、阿米卡星。1 例为多重耐药，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、妥布霉素、阿米卡星均耐药，对复方磺胺甲唑、多西环素、米诺环素、替加环素、黏菌素敏感。在已有药敏试验结果中，未发现对复方磺胺甲唑、替加环素、黏菌素耐药的标本。患者细菌培养及药敏试验结果见表4。

表4 患者细菌培养及药敏试验结果

2.5 治疗及转归

4 例患者在培养结果阳性前接受多种侵入性治疗。2 例合并消化道出血，3 例合并肝功能异常，2例合并肾功能不全，2 例合并呼吸衰竭。

病例1、2、3、5、6 感染的病原菌均对培养结果出来前后选用的抗菌药物敏感，预后良好；病例4感染的病原菌对培养结果出来前应用的抗菌药物耐药，对培养结果出来后选用的抗菌药物敏感，但合并脓毒症休克而临床死亡；病例7 无明显感染症状，考虑为定植菌，未接受抗菌药物治疗，预后良好。

3 讨论

拉乌尔菌属（genus ofRaoultella）以法国细菌学家Didier Raoult 的名字命名，为革兰氏阴性、氧化酶阴性、过氧化氢酶阳性、需氧、不运动、荚膜状棒菌，是具有有氧呼吸和无氧发酵代谢的兼性厌氧菌。大多数菌株可以利用柠檬酸盐和葡萄糖作为唯一的碳源，多存在于水、土壤、植物和哺乳动物的黏膜。该菌属属于肠杆菌科，最初被归入克雷伯菌属，基于16S rRNA 和rpoB基因分析于2001 年更名为拉乌尔菌属［1］。该菌属现包括4 种：植生拉乌尔菌（Raoultellaplanticola，1981 年发现）、解鸟氨酸拉乌尔菌（Raoultellaornithinolytica，1989 年发现）、土生拉乌尔菌（Raoultellaterrigena，1981 年发现）和电生拉乌尔菌（Raoultellaelectrica，2014 年发现）。其中，植生拉乌尔菌最常从植物中分离出来，土生拉乌尔菌主要从土壤中分离出来，解鸟氨酸拉乌尔菌能产生鸟氨酸脱羧酶［2］，电生拉乌尔菌从以葡萄糖为底物的微生物燃料电池的阳极生物膜中分离出来［3］。

解鸟氨酸拉乌尔菌最常从鱼类、蜱虫、白蚁和水中分离出来［4-5］。拉乌尔菌属不是高致病病原体，其参与发病机制的因素包括其自身结构（脂多糖、多糖胶囊、菌毛）以及分泌的铁载体、毒素、水解酶和细菌素等，该细菌也能够形成生物膜［2］。Morais 等［4］于2009 年提出，解鸟氨酸拉乌尔菌可引起以发热、头痛和腹痛为主要表现的肠热样综合征（enteric fever-like syndrome），临床上与伤寒沙门氏菌或其他沙门氏菌引起的肠热症难以区分。Lin 等［6］发现解鸟氨酸拉乌尔菌可感染鱼肉并形成组胺，它能在超过15℃的温度下快速生长，在25℃和37℃的条件下保存12h 或在15℃保存48h，组胺含量可超过50mg/100g。有研究报道一些食物中毒与食用高组胺含量的鱼肉有关，而解鸟氨酸拉乌尔菌为检出菌之一［7-9］。

1 项涵盖12 年共112 例解鸟氨酸拉乌尔菌感染的研究［10］显示，主要感染部位为尿路感染、呼吸道感染、肠胃感染以及皮肤/伤口感染；合并疾病包括实体癌、免疫缺陷、糖尿病等；48%的患者接受了有创手术、30%的患者留置尿管、14%的患者行机械通气；合并多种微生物感染者占17%、并发脓毒症休克者占5%、并发菌血症者占5%。1 项针对2009～2018 年120 例拉乌尔菌属尿道感染的研究［11］显示，解鸟氨酸拉乌尔菌感染率为40.8%。近几年陆续有病例报道发现，解鸟氨酸拉乌尔菌感染可导致脓毒性关节炎、骨髓炎、人工置换关节假体感染［12-16］、肝脓肿［17］、肺脓肿［18］、胆囊炎［19］、阑尾炎［20］、静脉导管相关菌血症［21］、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）［22］。本研究中的解鸟氨酸拉乌尔菌感染患者分布于内科、外科、儿科以及ICU，感染部位包括呼吸道、泌尿道、引流液、血液。除1 例考虑定植菌外，其余6 例均出现感染症状，且均发现合并其他病原体感染，提示免疫受损的患者更容易受到该菌的侵袭并致病。

本研究中唯一的死亡患者被证实为解鸟氨酸拉乌尔菌血流感染，且该菌株为多重耐药菌株，虽然根据体外药敏试验选择了针对性抗菌药物，但患者最终死于脓毒症及多脏器衰竭。解鸟氨酸拉乌尔菌通常对抗菌药物敏感，但也可以像克雷伯菌一样迅速获得耐药性。我国多项研究显示环境中存在解鸟氨酸拉乌尔菌耐药菌株：1 项2015～2016 年的研究［23］显示，在我国零售蔬菜的生菜和番茄样品中提取到2 株产mcr-1基因的解鸟氨酸拉乌尔菌。Sun等［24］于2017 年从我国农村井水中分离出blaKPC-2基因型的解鸟氨酸拉乌尔菌。Zou 等［25］于2018年1 月～2019 年2 月从我国东部某个废水厂共324例环境样本中分离出17 例耐碳青霉烯拉乌尔菌属，包括15 例解鸟氨酸拉乌尔菌和2 例植生拉乌尔菌；相关结果显示其对亚胺培南、美罗培南、氨苄西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢噻肟、头孢他啶、复方磺胺甲唑和磷霉素均耐药；鉴定出4 种不同的碳青霉烯酶基因，包括blaKPC-2、blaNDM-1、blaNDM-5、blaIMP-4；质粒分析结果表明IncFII（Yp）、IncP6和IncU 介导了blaKPC-2的扩散，IncX3 和IncN2介导了blaNDM在环境中的扩散。2020 年，Zou 等［26］从我国某个动物养殖区的饮用水中也分离出1 株产新德里金属β内酰胺酶1（New Delhi metalloβ-lactamase 1，NDM-1）的解鸟氨酸拉乌尔菌，其携带1 种新的IncFIC 型巨质粒，对碳青霉烯类、磺胺类抗菌药物和庆大霉素、四环素、磷霉素耐药，考虑有相当大的致病潜能。2020 年，Dang等［27］从我国河南省郑州城市河流沉积物中分离出含有blaNDM-1和blaKPC-2基因的解鸟氨酸拉乌尔菌。2021 年，Pas 等［28］从牛血液培养中分离出多重耐药解鸟氨酸拉乌尔菌。同年，Cortés-Ortíz 等［29］分离出2 株携带blaOXA-232和blaOXA-48基因的解鸟氨酸拉乌尔菌。

近年来，对于导致人感染的耐药菌株的临床研究逐渐增多。2017 年，Zhang 等［30］发现了1 株产亚胺培南水解β-内酰胺酶3（imipenemhydrolyzingβ-lactamase 3，IMI-3）的解鸟氨酸拉乌尔菌和1 株产IMI-2 的大肠杆菌，并提供了携带blaIMI-3的质粒pRJ46C 的完整序列，还发现1个新的转座子（Tn6306）和ISEcl1-like、ISEc36等其他插入序列可能在blaIMI转移中发挥重要作用。2018 年，Abbas 等［31］报告1 例解鸟氨酸拉乌尔菌感染的新生儿脓毒症，血培养显示该菌株仅对黏菌素和复方磺胺甲唑敏感，后经黏菌素治疗好转。2019 年Wang 等［32］首次从健康人体内分离出产碳青霉烯酶和产超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamases，ESBL）的解鸟氨酸拉乌尔菌，分离株中存在结合型blaNDM-1和blaCTX-M质粒，表明了物种间耐药基因转移的可能性。2023年，Etani 等［33］发现6 例血培养阳性患者，其中有2 例由于潜在的癌症恶化而死亡。有研究者认为，从血培养中分离出解鸟氨酸拉乌尔菌应该引起重视，即使在体外显示出菌株对抗菌药物的敏感性，患者的治疗结局可能仍然很差［34］。目前还有报道显示已分离出2 种新型噬菌体（ISF3、ISF6），有可能被用作抗解鸟氨酸拉乌尔菌新药的研究［35］。

综上所述，解鸟氨酸拉乌尔菌感染在临床尚属少见，且较为分散，针对其敏感株的临床疗效尚可。但本研究中的耐药株感染导致临床死亡病例也应引起临床重视。环境中耐药菌的增多以及耐药基因的转移，都为医院感染的控制带来挑战。对感染患者进行早期病原学检查及耐药性监测，尤其重视多重耐药菌的筛查，有条件的话建议进行耐药基因检测，有助于合理选用抗菌药物、提高经验性抗菌药物的治疗效率、防止耐药菌进一步传播。