个体化新辅助治疗策略——高危局部进展期前列腺癌患者迎来新希望

文/潘家骅 编辑/丙乙

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前列腺癌是全世界发病率最高的男性肿瘤之一，近年来受人口老龄化、膳食结构变化以及前列腺特异性抗原（PSA）筛查普遍化等因素影响，我国前列腺癌发病率及死亡率呈明显增长趋势，其中高危和局部进展期前列腺癌是威胁患者生命的主要原因，在初诊时这部分患者比例可达20%～35%，经局部治疗（根治性手术或外放疗）后5年内生化复发率更是超过了50%，这也促使临床医生寻求新的治疗策略来弥补局部治疗的不足。

新辅助治疗是指恶性肿瘤根治术前使用抗肿瘤药物进行的系统性诱导治疗，作为一种新的治疗策略越来越受到人们的关注，它具有缩小肿瘤病灶、降低肿瘤分期；控制和杀灭微小转移灶，延缓术后早期肿瘤复发；降低肿瘤细胞转移、侵袭活力，提高根治手术切除率；辅助制订术后系统治疗方案等优点。

目前，随着基于多西他赛的化疗、新型内分泌治疗等治疗方案在晚期前列腺癌中先后获得成功，以及二代测序技术在前列腺肿瘤分子分型与精准治疗中的不断探索，各种局部进展期前列腺肿瘤的新辅助治疗方案也不断涌现，其中不少方案已经获得了喜人的结果，有望为患者提供更好的临床预后，降低术后肿瘤复发率，延长患者生存时间，改善患者生活质量。

一、单纯新辅助药物去势治疗（ADT）

去势治疗（ADT）是目前公认的晚期前列腺癌的一线治疗方案。早在1944年，Vallet医生就报道了1例59岁的前列腺癌患者，在进行了双睾切除手术后再进行了经会阴根治性前列腺切除术，是最早报道的新辅助内分泌治疗的案例。然而，诸多高质量临床研究结果提示，前列腺根治性切除术前单纯新辅助去势治疗（ADT）尽管可以降低切缘阳性率、包膜侵犯及淋巴结阳性率、提高手术切除率、降低手术难度，却无法改善患者的总体生存率及无病生存期。美国国立综合癌症网络NCCN指南将单纯新辅助去势治疗（ADT）作为放射治疗的一部分，但对于根治性前列腺癌切除术前不推荐进行单纯新辅助去势治疗。

二、基于药物去势联合多西他赛化疗的新辅助治疗（NCHT）

自2005年美国FDA批准多西他赛联合强的松3周化疗方案作为转移性前列腺癌的一线治疗方案以来，以多西他赛为基础的化疗方案开始广泛应用于晚期前列腺癌的治疗，为患者提供了更好的临床预后。药物去势联合多西他赛的新辅助治疗方案（NCHT）是目前高危局部进展期前列腺癌新辅助治疗的主流方案之一。日本学者Narita S等亦发布了一项纳入60例局部进展性前列腺癌的NCHT的匹配对照研究，随访42.5个月，证实NCHT相较于直接行根治手术可以显著降低生化复发率。我院泌尿外科团队发布了一项回顾性研究结果，是现有唯一的比较NCHT联合根治手术（NCHT+RP组）、单纯ADT新辅助治疗联合根治手术（ADT+RP组）以及单纯根治手术（RP组）的三臂研究，结果提示NCHT可显著推迟患者生化复发，同时病理学分期下降优势尤为明显。

三、基于新型内分泌治疗的新辅助治疗（NHT）

随着醋酸阿比特龙、阿帕他胺、恩杂鲁胺、达络他胺等新型内分泌治疗药物的问世，晚期前列腺癌患者的总生存时间大大延长。研究显示，在新诊断的去势敏感性转移性前列腺癌中使用新型内分泌治疗，可使患者的总生存时间延长17～22个月不等。目前，越来越多的临床研究尝试将这些新型内分泌治疗药物用于高危局部进展期肿瘤的新辅助治疗，以期使患者获得更好的临床预后。从目前的结果看，以醋酸阿比特龙、阿帕他胺、恩杂鲁胺、达络他胺为代表的新型内分泌治疗可显著降低患者PSA、缩小肿瘤体积、降低切缘阳性率，并对于缩瘤效果显著的患者，可显著推迟根治性前列腺切除术后生化复发，是非常有潜力的新辅助治疗方案之一。

四、基于精准分子分型的新辅助治疗方案选择

二代测序技术是目前广泛应用于晚期恶性肿瘤分子分型及个体化治疗方案选择的重要方法。通过外周血或组织的基因检测，可以发现可能存在的基因突变，包括DNA同源重组修复突变、dMMR错配修复缺陷、雄激素轴AR突变、PTENT、P53、RB1突变、CDK12突变等与前列腺癌疾病进展、治疗选择及预后转归密切相关的肿瘤分子生物学特征，有助于新辅助治疗方案的个体化精准选择。举例而言，如患者出现AR轴突变，则提示患者可能对内分泌治疗出现较快耐药，此时，基于多西他赛的新辅助化疗（NCHT）可能是更理想的新辅助治疗方案。目前，阻碍二代测序技术广泛应用的瓶颈是检测成本较高，相信未来随着该技术的普及和检测成本的不断降低，将会有越来越多的患者从中受益。