CRUSADE评分联合血清S100A12、VEGF水平预测急性冠脉综合征病人PCI术后上消化道出血的临床价值

孙 艳,李红海,张 晨,张春艳,老景东,闫兴双

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)病人经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)后应用双联抗血小板已被纳入指南,随着双联抗血小板的广泛应用,上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)风险增加,严重出血可影响PCI获益,因此早期预测UGIB意义重大[1-2]。CRUSADE评分是目前临床常用的出血风险评分系统,我国指南推荐使用该评分评估出血风险[3]。相关研究表明,炎症反应和血管通透性增加与UGIB有关[4-5]。钙结合蛋白S100A12是一种酸性蛋白,可上调核因子-κB表达,诱导多种炎性因子的产生,促进炎症反应发生发展[6]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种糖蛋白,可促进血管内皮增殖、迁移,增强血管通透性[7]。本研究旨在探讨CRUSADE评分联合血清S100A12、VEGF水平预测ACS病人PCI术后UGIB的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取唐山弘慈医院2018年1月—2021年6月收治的45例PCI术后UGIB的ACS病人为UGIB组(UGIB均在ACS病人行PCI术后1年内发生,且经消化内镜检查确诊),另选取45例PCI术后1年内未发生UGIB的ACS病人为对照组。纳入标准:符合ACS诊断标准[8];具有PCI适应证[9];发病到入院时间≤24 h;首次确诊,并初次接受PCI治疗;PCI术后口服阿司匹林、氯吡格雷时间≥1年;临床资料和随访资料完整。排除标准:严重主动脉瘤、心脏瓣膜疾病;近期使用过抗凝药物;脏器功能严重受损;合并免疫系统或血液系统疾病;消化系统出血;妊娠或哺乳期女性。本研究病人或家属均知情同意,并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集两组性别、年龄、既往史(高血压、糖尿病、高脂血症、消化性溃疡)、吸烟史、饮酒史、幽门螺杆菌(Hp)感染[10]。

1.2.2 CRUSADE评分 PCI术后6 h内所有病人均进行CRUSADE评分,包括血细胞比容、肌酐清除率(按Cockcroft-Gault公式推算)、心率、性别、心力衰竭、既往血管系统疾病、糖尿病、收缩压,总分0～96分,评分越高提示出血风险越高[11]。

1.2.3 血清S100A12、VEGF水平检测 采集所有病人PCI术后6 h内静脉血,以3 000 r/min离心10 min,半径8 cm,分离血清,采用酶联免疫吸附试验测定血清S100A12、VEGF水平,所有操作均按照上海梵态生物科技有限公司提供的试剂盒进行。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 UGIB组消化性溃疡史、吸烟史和Hp感染比例高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、饮酒史比例比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组CRUSADE评分和血清S100A12、VEGF水平比较 UGIB组CRUSADE评分和血清S100A12、VEGF水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。详见表2。

表2 两组CRUSADE评分和血清S100A12、VEGF水平比较

2.3 ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的影响因素分析 以消化性溃疡史(有=1,无=0)、Hp感染(有=1,无=0)、CRUSADE评分(连续变量)、S100A12(连续变量)、VEGF(连续变量)为自变量,以是否发生UGIB为因变量(是=1,否=0)进行多因素Logistic回归分析,结果显示,消化性溃疡史、Hp感染、CRUSADE评分高、S100A12水平高、VEGF水平高是ACS病人PCI术后1年内发生UGIB独立危险因素(P<0.05)。详见表3。

表3 ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的影响因素分析

2.4 CRUSADE评分和血清S100A12、VEGF水平预测ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的临床价值 CRUSADE评分、S100A12、VEGF及3项指标联合预测ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的AUC分别为0.823、0.768、0.752、0.924,3项指标联合预测的AUC高于CRUSADE评分、S100A12、VEGF单独预测的AUC(Z值分别为2.997、3.034、3.453,P分别为0.003、0.002、0.001)。详见表4、图1。

图1 CRUSADE评分和血清S100A12、VEGF水平预测ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的ROC曲线图

表4 CRUSADE评分和血清S100A12、VEGF水平预测ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的临床价值

3 讨 论

ACS病人因血栓形成,血液处于高凝状态,作为有创操作的PCI可激活内源性和外源性凝血系统,活化凝血酶,促进血栓形成,为避免PCI术后血栓事件发生,术后需给予双联抗血小板治疗[12]。随着抗凝药物的使用,增加了消化系统损伤和(或)UGIB风险,严重的UGIB可危及病人生命[2]。抗血小板治疗引起UGIB的机制包括以下几方面:阿司匹林导致环氧合酶活性受到抑制,进而减弱胃肠黏膜上皮新生血管的形成,增加出血风险;阿司匹林破坏胃肠道上皮细胞磷脂层,激活炎症反应,损伤胃肠道,引起出血,同时随着炎症浸润,血管内皮通透性增加,进一步加剧出血;硫醇衍生物(氯吡格雷的活性代谢产物)可降低促血管生长因子形成,阻碍黏膜修复,延长出血时间。近年来PCI术后出血并发症受到广泛关注,冠心病抗血小板治疗优选方案评分等多个模型可用于ACS病人缺血风险评级,出血评分模型相对缺乏。Subherwal等[11]通过队列研究对71 277例非ST段抬高型心肌梗死病人进行分析,建立CRUSADE评分,并在17 857例病人中进行了验证,随着CRUSADE评分分级增加非ST段抬高型心肌梗死病人出血风险提高。欧洲心脏病学会推荐ACS病人使用该评分评估出血风险[13]。本研究结果显示,UGIB组CRUSADE评分高于对照组,且多因素Logistic回归分析表明,CRUSADE评分高是ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的独立危险因素,说明CRUSADE评分可作为PCI术后UGIB的预测指标;同时ROC曲线显示,CRUSADE评分预测ACS病人PCI术后UGIB的AUC、灵敏度、特异度分别为0.823、71.11%、77.67%,CRUSADE评分预测ACS病人PCI术后UGIB的价值并不理想。分析与CRUSADE评分是基于国外人群建立有关。一项国内大型研究表明,CRUSADE评分高估了ACS病人出血风险,如高危分层(CRUSADE评分≥41分)中,CRUSADE评分预测ACS病人PCI术后出血风险为11.9%,但实际为5.3%[14]。因此考虑通过联合其他UGIB相关生物标志物提高预测价值。

S100为钙结合蛋白家族最大子群,功能涉及蛋白质磷酸化、细胞骨架建立、细胞生长分化、酶活性调节,并作为转录因子参与炎症反应[15]。S100A12基因定位于人染色体1q21,可结合晚期糖基化终末产物,通过丝裂原活化蛋白激酶、核因子-κB通路进行信号传导,上调促炎细胞因子合成与分泌[6]。相关研究显示,S100A12参与肺炎支原体肺炎、溃疡性结肠炎等疾病的发生发展[16-17]。本研究结果显示,UGIB组血清S100A12水平高于对照组,提示S100A12参与了PCI术后UGIB发生,进一步分析显示,血清S100A12水平高ACS病人是PCI术后1年内发生UGIB的独立危险因素,说明S100A12与PCI术后UGIB发生密切相关。可能与S100A12结合晚期糖基化终末产物,通过核因子-κB通路、促进炎症发生发展、损伤消化道有关。温军祥等[18]研究显示,随着急性非静脉曲张性UGIB严重程度增加,血清S100A12水平升高。提示S100A12可能成为预测PCI术后UGIB的新型辅助生化指标。

VEGF是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原,在炎症状态下高表达,可特异性作用于血管内皮细胞,增加血管通透性[19-20]。既往研究显示,胃癌伴UGIB病人血管损伤程度严重,局部微血管和黏膜改变明显,VEGF mRNA表达增加[21],且胃肠道出血可见VEGF高表达[22]。本研究结果显示,UGIB组血清VEGF水平高于对照组,且血清VEGF水平高是ACS病人PCI术后1年内UGIB发生的独立危险因素,说明VEGF参与PCI术后UGIB发生。分析原因可能是阿司匹林破坏胃肠道上皮细胞磷脂层激活炎症后,刺激VEGF过度表达,增加血管内皮通透性,引起出血。ROC曲线显示,血清S100A12、VEGF水平均对ACS病人PCI术后1年内发生UGIB具有一定预测价值,虽然AUC<0.80,但联合CRUSADE评分后,AUC增加至0.924,灵敏度为84.44%,特异度为82.56%,说明联合CRUSADE评分、S100A12、VEGF可提高ACS病人PCI术后1年内发生UGIB的预测价值。

综上所述,PCI术后UGIB的ACS病人CRUSADE评分增加,血清S100A12、VEGF水平提升,均为PCI术后1年内发生UGIB的独立危险因素,联合预测可提高PCI术后1年内发生UGIB的预测价值。本研究样本量有限,且为单中心研究,关于S100A12、VEGF与PCI术后UGIB的关系有待进一步深入研究。