基于数据挖掘探讨三七类中药复方治疗冠心病的用药规律

魏 玥,李洪峥,2,杨文文,路爱梅,2,彭煜暄,2,于子凯,曲 华,付长庚

冠心病是我国重大的公共健康问题,《中国心血管健康与疾病报告2021》显示,我国现有冠心病病人约1 139万例,冠心病患病率和死亡率处于升高趋势,防治冠心病刻不容缓[1]。近10年,药物治疗、冠状动脉介入治疗及外科搭桥手术等现代医学手段在防治冠心病方面疗效显著,但仍存在诸多的临床问题。中成药具有多途径、多靶点的特性,在冠心病防治中有独特优势[2]。冠心病归属于中医学“胸痹”范畴,目前认为血瘀贯穿冠心病的始终,活血化瘀是冠心病的重要治则[3]。三七是五加科植物三七的干燥根和根茎,可活血化瘀止血,《本草纲目》记载:“三七能治一切血症。”现代研究表明,三七类中药复方在冠心病的治疗中发挥着重要作用[4-6]。本研究通过检索国家专利数据库,提取治疗冠心病的含三七中药复方专利数据,利用中医传承计算平台(V3.0)分析治疗冠心病的用药规律,以期为临床治疗冠心病提供思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源 登录国家知识产权局政务服务平台(http://www.cnipa.gov.cn),进入“专利检索及分析系统——高级检索”页面,以冠心病为主题,确定检索式为:发明名称OR摘要OR权利要求OR关键词OR说明书=[(冠状动脉粥样硬化性心脏病OR冠心病OR动脉粥样硬化OR心绞痛OR缺血性心肌病OR心肌缺血OR急性冠脉综合征OR心肌梗死OR心痛OR真心痛OR厥心痛OR胸痹OR怔忡 OR 心悸)AND(中医OR中药)AND(三七)],对初检结果进行“专利类型”为“发明”以及“有效专利”为“有效”的筛选后得到最终检索结果。检索时限为建库至2022年9月9日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 专利发明名称或专利详情页中明确说明治疗“冠状动脉粥样硬化性心脏病”或“冠心病”或“动脉粥样硬化”或“心绞痛”或“缺血性心肌病”或“心肌缺血”“急性冠脉综合征”或“心肌梗死”或“心痛”或“真心痛”或“厥心痛”或“胸痹”或“怔忡”或“心悸”的含三七的中药复方专利。

1.2.2 排除标准 食品、饮品及保健品类非治疗性专利;摘要或说明书中无具体药物组成的专利;仅包含单味中药或中药提取物的专利;药物组成相同的专利仅录入1次。

1.3 数据规范及录入 建立治疗冠心病的三七类中药复方专利数据库,将专利基本信息录入Excel 2021中,包括编号、药物组成、主治证型及治则等。对中药及中药提取物(按对应中药名录入)名称进行统一规范,首先参照《中华人民共和国药典》(2020年版)[7],对于其中未涉及的中药,优先参照《中药大辞典》(第2版)[8],其次参照《中药学》(全国高等中医院校“十四五”规划教材)[9],最后参照《中华本草》[10]进行标准化处理。例如:将“元胡”规范为“延胡索”,“望春花”规范为“辛夷”,“川穹”规范为“川芎”等,删除炮制方法及道地名称,如“川朴”规范为“厚朴”,“炙远志”规范为“远志”等,但性味功效差异较大,按不同药物记录,如“生地黄”“熟地黄”等,未收录药物按药物原名称录入,如“龙血竭”等。参照《中医临床诊疗术语 第2部分:证候》(修订版)、《中医临床诊疗术语 第3部分:治法》(修订版)[11]规范主治证型及治法,如将“瘀血阻滞证”“血脉瘀阻证”“瘀血阻络证”“瘀血闭阻证”统一规范为“心血瘀阻证”等。将规范后的中药名录、治疗术语Excel表格录入中医传承计算平台(V3.0),由2名研究员双机独立录入并交叉校对,确保数据差异率<5%。

1.4 数据分析 利用中医传承计算平台(V3.0),通过“方剂分析”和“统计分析”模块对专利中药物、功效、性味归经、主治证候及治则治法进行频次分析;通过“方剂分析”中的“关联规则”“聚类分析”对专利中药物间的关联、聚类规则等进行组方规律分析。统计分析方法为该平台自带的改进互信息法、关联规则、熵层次聚类等挖掘算法[12]。

2 结 果

2.1 中医证候分布 收集到治疗冠心病的三七类中药复方共178个,涉及冠心病证型共16种,其中排名居前4位的证候为气虚血瘀证、气滞血瘀证、心血瘀阻证、痰瘀痹阻证。详见表1。

表1 三七类中药复方治疗冠心病的高频证候(频次≥12次)

2.2 中医治则分布 178个中药复方中涉及46种治则,其中出现频次最多的治则为活血化瘀。详见表2。

表2 三七类中药复方治疗冠心病的高频治则(频次≥6次)

2.3 常用中药频次分析 178个治疗冠心病的三七类中药复方中共包含中药232味,其中,使用频次≥17次的常见药物有活血化瘀药(三七、丹参)、补气药(黄芪、人参)、理气止痛药(川芎、冰片)、化浊降脂药(瓜蒌、葛根)。详见表3。

表3 三七类中药复方中的常见中药(频次≥17次)

2.4 常用中药性味归经分析 对治疗冠心病的三七类中药复方中药物性味归经进行分析,药性多以温、寒为主,药味以苦、甘、辛为主,多归肝、心、脾经。详见图1。

图1 常用中药性味归经分布

2.5 基于关联规则分析三七类复方治疗冠心病的组方规律 在“方剂分析”功能模块中,设置支持度个数为17(即至少在17个复方专利中出现,约占整体数据的10%),置信度为0.6(即A药或组合出现时,B药出现的概率至少为60%),执行“用药模式”分析,得到三七类复方治疗冠心病的核心药物组合20个,其中两味药组合12个,三味药组合8个,详见表4。结果显示,三七与丹参、红花、当归、水蛭联用以增强活血化瘀之效,与黄芪、人参联用以益气活血,与川芎、降香、冰片联用以理气活血,与瓜蒌、山楂、葛根联用以化浊降脂、活血化瘀。进一步行“关联规则”分析,得到药物组合关联分析14条,其中2味药物规则8条,3味药物规则6条,详见表5。分别将支持度个数设为17(约10%)、36(约20%)、52(约30%),置信度均为0.6,进行“网络拓扑”分析,得到相应的网络拓扑图,详见图2。支持度个数为17(约为10%)时,可全面展示三七类复方治疗冠心病中三七与各药物的使用关系;支持度个数为36(约为20%)时,三七与活血化瘀药(丹参、川芎)、补气药(黄芪)、理气药(冰片)配伍;随着支持度个数增加到52(约为30%)时,与三七配伍关联最高的药物得以凸显,即丹参、川芎,均为活血化瘀类药物。

图2 治疗冠心病的三七类中药复方常用药物组合网络图

表4 三七类中药复方治疗冠心病的用药组合(支持度≥17)

表5 三七类中药复方治疗冠心病的组合关联规则(置信度≥0.6)

2.6 基于聚类规则分析三七类中药复方治疗冠心病的组方规律 在“方剂分析”功能模块中,利用K-means聚类算法,设定聚类个数为4,对178个复方进行聚类,得到4个核心组合,分别是“三七-丹参-红花-川芎-葛根”,可视作具有活血化瘀功能的陈可冀院士冠心Ⅱ号方加减;“三七-丹参-黄芪-川芎-当归”,可视作具有益气通脉、活血止痛功能的芪参益气滴丸加减;“三七-冰片-丹参-水蛭-川芎”,可视作具有活血化瘀、理气止痛功能的复方丹参滴丸加减;“三七-丹参-川芎-瓜蒌-薤白”,可视作具有化浊通络、活血化瘀功能的丹蒌片加减。详见表6。

表6 聚类分析核心组合

3 讨 论

冠心病虽病位在心,但与肝、脾密切相关。《血证论》记载:“肝属木,木气冲和条达,不致遏郁,则血脉得畅”,若肝失疏泄、气机郁滞,则气滞血瘀、心脉痹阻,发为胸痹;若脾失健运或脾气亏虚,聚湿生痰,痰阻血瘀亦导致血行不畅,脉络失利,三脏同调体现了调气活血在三七类中药复方治疗冠心病中的重要性。用药方面,温药既可活血化瘀,又可补益宗气与元气,对血瘀之虚实证皆有一定的效果。配伍寒性药物,可泻邪实(瘀血、气郁、痰浊)郁久之热,部分寒性药物亦有清心开窍之功。苦味药入心,可引药物直达病所,另一方面,苦能泄能燥,可清热泻火、燥湿化痰。辛能行能散,具有行气、行血的作用,且“用辛理气而不破气”(《临证指南医案》)。叶天士提出“久病、久痛入络”,认为“络以辛为泄”,辛味药亦可化瘀通络。甘能补能缓,既能补益气血,又可缓急止痛,甘寒配伍亦可防止温药之燥热耗气伤津。《玉楸药解》记载:“三七味甘,微苦,入足厥阴肝经,和营止血,通脉行瘀,可行瘀血而敛新血。一切瘀血皆破,一切新血皆止。”三七对以血瘀为基本病机的冠心病来说有显著的治疗效果。

本研究涉及的178个三七类中药复方主要治疗4种不同血瘀类型的冠心病,分别为气虚血瘀型、气滞血瘀型、心血瘀阻型和痰瘀痹阻型,与陈可冀院士提出的“心血瘀阻、血脉不通是冠心病的核心病机”一致[13]。4种不同血瘀类型反映了三七类中药复方治疗冠心病本虚标实、虚实夹杂,且以实证为主的特点;其中,本虚以气虚为主,标实则以血瘀为主,兼夹痰浊和气滞。用药治疗方面,178个三七类中药复方中药物的药性多以温、寒为主,药味以苦、甘、辛为主,归经多归心、肝、脾,体现了三七类中药复方治疗冠心病“虚实兼顾、寒热并用、气血同调、燥润相济”的配伍特点。“三七-丹参-川芎”三味各有特色的活血化瘀药是核心组合,体现了活血化瘀在冠心病治疗中的核心作用。核心组合“三七-丹参-川芎”分别配伍黄芪等益气药、降香等理气药、瓜蒌等化浊药,针对高频证型以活血化瘀、益气活血、理气活血、祛痰化浊和化瘀止痛。

三七总皂苷是三七的主要有效成分,三七总皂苷通过多途径、多靶点发挥抗动脉粥样硬化作用,从而改善冠心病。三七总皂苷可改善血脂水平,减少促炎因子分泌,减轻氧化应激反应,抑制心肌细胞凋亡和血管平滑肌细胞增殖与迁移等,进而减轻心肌损伤,其机制可能与腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/重组人血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)/核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路、血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱ receptor-1,AT1R)/MAPKs通路有关[14-16]。调控贯穿冠心病发生发展的巨噬细胞对改善冠心病具有重要意义,有研究显示,三七总皂苷通过调控Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)/脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)信号减少斑块内巨噬细胞的胆固醇吞噬,进而减少泡沫细胞形成,抑制动脉粥样硬化斑块进展[17]。三七总皂苷通过磷脂酰肌醇3-激酶(phospha-tidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路调控巨噬细胞自噬,进而调节巨噬细胞极化状态,抑制炎症反应,维持斑块稳定性[18]。临床研究显示,三七总皂苷制剂(血塞通软胶囊)通过调控miR-155/NF-κB信号通路,改善病人的临床症状持续时间和严重程度,并降低血瘀证冠心病病人血瘀积分[19]。可见,三七在冠心病血瘀证的临床治疗中发挥着重要作用。三七与其他活血、益气、理气、化浊等药物配伍组成三七类复方如芪参益气滴丸、复方丹参滴丸、三七双降汤和保元活络汤等,可发挥降脂稳斑、抗炎、抗凋亡等作用,进而减小斑块面积,减轻心肌损伤,改善临床症状,具有较好的临床疗效,且安全性较高[20-23]。

综上所述,通过中医传承计算平台对治疗冠心病的三七类中药复方专利的用药规律进行分析,明确了三七类中药复方治疗冠心病的主要证型、治则及药物的配伍特点和组方规律,体现了三七在冠心病血瘀证治疗中的独特优势。本研究与既往含三七中药复方用药规律的研究[24]不同,选取了国家专利数据库收录的专利复方作为数据来源,国家数据库内的专利处方多经过基础或临床试验的反复验证,具有较强的临床实用性,同时针对性地探讨三七类中药复方在冠心病治疗上的用药规律,分析其配伍及组方规律,为临床选用三七类中药复方治疗冠心病及新药研发提供参考。由于较多专利未明确复方中药物的具体剂量,尚需结合相关研究或名老中医经验对药物剂量进行深入研究。