?眼底成像测衰??歌、巴克研究所联合开发“视?膜衰?时钟”

人的年龄有多种，诸如实际年龄、生理年龄、心理年龄等等。时间年龄往往不同于生理年龄，大量研究发现其实很多人的实际年龄与生理年龄存在较大差异，甚至达到10 岁之多，人体衰老在时间维度上既可能提前也可能推迟。

“衰老时钟”提供了一种能够测量人类生理年龄的方法，相较于实际年龄，它可以更为精准地衡量衰老、预测健康和寿命，同时也能够让研究人员在验证抗衰老疗法效果时有据可循。然而，传统衰老时钟的检测方式大都为侵入式手段（采集血液样本），同时在测量精准度方面也有所欠缺。

近期，美国巴克衰老研究所、谷歌研究院、扎克伯格旧金山总医院等的科学家们通过研究发现，借助“视网膜扫描”的方式获取人类衰老进程的相關信息，并开发出了一种无创伤、低成本的用于检测人类衰老的新型衰老时钟。目前，这项研究已经以“纵向眼底成像及其全基因组关联分析为人类视网膜衰老时钟提供了证据”为题发表。

“眼睛不仅是‘心灵之窗，还是‘衰老之窗。我们开发的这种‘视网膜衰老时钟不同于基于血液标记物的生物学年龄测量，它可以更为精准地预测生理年龄，此外我们的研究还证实了它在研究衰老、年龄相关疾病，以及在较短时间内定量测量衰老方面的具有潜在作用。”该论文通讯作者、巴克衰老研究所卡法希教授表示。

卡法希拥有曼彻斯特大学博士学位，曾在加州大学圣地亚哥分校从事博士后研究工作。2004年，他加入巴克衰老研究所并担任助理教授。他实验室主要利用蠕虫、果蝇、小鼠等作为模型，探索营养物质如何影响特定组织和疾病过程中与年龄相关的变化，并基于此开发多种人类疾病模型，进一步研究营养物质如何影响各种生理和分子过程（ 包括生物钟、脂肪代谢等），从而影响机体健康和生存。

截至目前，他已在多本杂志上发表80余篇论文，拥有3项专利。除此之外，他还在巴克衰老研究所发起了第一个“老年学”硕士学位课程。

借助全基因组关联研究开发新型视?膜衰?时钟

随着时间的推移，人体的生理功能逐渐下降，并且还受到包括遗传、环境以及生活方式等众多因素的影响，使人体逐步走向衰老。

探索生理年龄是衰老研究的关键，通过研究生物衰老潜在机制并开发出衰老时钟让人类对衰老有了更为精准的定义。如今，随着Horvath、Hannum、GrimAge、PhenoAge等衰老时钟的出现，研究人员能够更好地识别与年龄相关疾病风险较高的个体并制定相应的干预措施。

此次研究中，卡法希和团队将这种利用视网膜扫描（眼底成像）来跟踪人类衰老的新方法称之为“eyeAge ” （视网膜衰老时钟）。

“我们开发的视网膜衰老时钟‘eyeAge在减缓衰老过程的干预措施疗效方面可能非常有价值。”卡法希指出，“研究结果表明，在不到一年的时间里，通过基于接受治疗的人眼睛的明显变化来确定衰老轨迹，准确率达到7 1 %，从而针对延缓衰老提供可操作的评估。”他说道。

除此之外，“我们开发的视网膜衰老时钟‘eyeAge比其他衰老时钟更准确地预测了实际年龄，在EyePACS和英国生物银行样本库中的平均绝对误差分别为2 . 8 6年和3 . 3 0年。”卡法希指出。

他们还基于英国生物银行样本库将eyeAge与传统的PhenoAge（一种基于表观遗传的衰老时钟）进行对比，两者均与生理年龄存在较强相关，并且eyeAge还提供了除表观遗传时钟之外其他的有效信息。

对此，卡法希表示，“视网膜衰老时钟通过眼底成像的方式可能会更加可靠，因为与血液中的生物标志物相比，眼睛的变化不太容易受到日常波动的影响，然而血液中的生物标志物则更具‘动态性，比如可能会受到进食或感染等简单因素的影响。”

目前，越来越多的研究证据表明，视网膜中的微血管系统可能是身体循环系统和大脑健康状况的可靠指标。其实，这也解释了为什么眼科医生通常可以检测到患有艾滋病、慢性高血压和眼部肿瘤患者的早期症状，因为血管系统的任何细微变化总是首先出现在最小的血管中，而视网膜中的毛细血管是身体最小的血管之一。

与此同时，眼睛的变化伴随着衰老和年龄相关疾病， 包括糖尿病视网膜病变（DR）、老年性黄斑变性（AMD）、帕金森病（PD），以及阿尔茨海默病（AD）等。

以糖尿病视网膜病变为例，病理性视网膜血管新生是其发病机制之一。“临床研究已证实，眼底血管是监测脑微小血管病理改变的‘窗口。从病理解剖上，脑微血管与眼底小动脉胚胎起源相同、结构高度相似、共享血管发育调节过程。更重要的是，眼底血管新生可直观成像，在精准计算血管新生程度方面更为可靠、有独特的优势。”华中科技大学附属协和医院胡波教授表示。

基于果蝇研究发现眼睛推动机体衰?的进程

卡法希和团队在开展这项研究中曾面临一个挑战，即使采用非常精密的仪器设备也难以检测到这些眼底微小血管的细微变化，此时就需要借助深度学习技术，而这方面是谷歌研究院的强项。

据了解，谷歌研究院曾联合多个研究机构开发了一个名为“EyePACS”的模型，能够基于视网膜图像来预测糖尿病视网膜病变、识别多种疾病，包括青光眼、老年性黄斑变性等眼部疾病，以及慢性肾脏疾病、心血管疾病等非眼部疾病。

在这项研究中，谷歌研究院的科学家使用“EyePACS”模型的样本库（涵盖1万余名患者）对“eyeAge”进行了培训和优化，而后将“eyeAge”应用于英国生物银行样本库的6.4万余名患者。

“我们的研究强调了纵向数据在精准分析衰老轨迹方面的重要价值。”该论文的共同通讯作者阿哈迪指出。“通过EyePACS模型的纵向数据集（ 个人随时间的多次扫描），我们的结果显示，对于个人的两次连续访问的预测率，比随机、时间匹配的个人的预测率会更加精准。”

阿哈迪曾在谷歌研究院担任研究员，目前她是Alkahest公司的高级计算生物学家。据了解，Alkahest成立于2014年，是一家专注于针对神经退行性疾病和年龄相关疾病的临床阶段生物制药公司，其开发的转化疗法源自对衰老以及疾病中血浆蛋白质组的研究发现，通过解码血浆蛋白质组以创造突破性的疗法，进而阻止或逆转衰老对危重疾病的影响。

阿哈迪还指出，“其实‘eyeAge不同于那些基于血液标志物的衰老时钟，目前我们正在从不同的角度看待衰老并将更多信息呈现出来，相较于目前传统的衰老时钟，它具有无创、成本更低、精准度更高等优势，未来希望‘eyeAge能与其他衰老时钟联合使用，使跟踪衰老变得更加稳定、精準、全面。”

值得注意的是，他们在这项研究中通过GWAS构建了该衰老时钟的遗传基础，GWAS是在巴克衰老研究所使用英国生物银行提供的生物样本开展的一项全基因组关联分析研究。

借助GWAS分析，他们从大量样本中鉴定出近3 0个与视力下降、听力损失、糖尿病、心血管疾病，以及阿尔茨海默病等有关基因。其中，名为“ALKAL2”的基因先前已被他们证明可以延长果蝇的寿命（通过果蝇同源基因A L K ） ，当他们特异性进行消除后，发现可以延长果蝇寿命且改善衰老导致的视力衰退。

卡法希说道：“探索这些年龄相关疾病的基因如何影响在眼底血管的细微变化非常有意义。这些样本数据为年龄相关疾病的潜在治疗提供了目标，包括肥胖症、糖尿病、肠道疾病和阿尔茨海默病等，如今我们能够借助‘eyeAge以非常低的成本、无创的方式来跟踪针对年龄相关疾病的治疗效果。”

事实上，卡法希团队此次的研究建立在先前研究基础之上。2022年6月，卡法希实验室在杂志上发表了题为“Dietary restrictionand the transcription factor clock delay eye agingt o e x t e n d l i f e s p a n i n D r o s o p h i l aMelanogaster”的研究论文，揭示了果蝇的饮食、昼夜节律、眼睛健康和寿命之间的联系，还意外地发现眼睛其实正在推动衰老进程，这项研究证实眼睛是对饮食敏感的寿命调节器，表明视觉是一种导致机体衰老的拮抗多效性过程。

拮抗多效性（Antagonistic Pleiotrophy）

拮抗多效性是由进化生物学家乔治·威廉姆斯于1953年提出的一种假说，该假说认为衰老之所以没有在漫长的进化过程中消失是因为与衰老相关的基因在生命早期促进了生存和繁殖，因此在衰老的促进作用在进化中被忽视。

早在2016年1月，卡法希实验室在Cell Metabolism上发表论文，揭示了限制饮食除了会延长果蝇寿命之外，还会使其昼夜节律也发生显著变化。

在卡法希看来，“眼部疾病与健康状况不佳存在关联，我们的研究表明眼睛功能障碍会导致许多其他组织出现问题。长期以来我们实验室通过研究发现了禁食和热量限制可以改善身体的多项功能，我们还揭示了限制饮食可以改善视力，从而有助于延长寿命。”