轻中度阿尔茨海默病患者的慢性疼痛表现及影响因素分析

林张良 李珊珊 马蔚蔚 张晓玲

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人常见的痴呆类型，临床以近事记忆下降为主的多领域认知功能下降以及精神行为异常为特征。有Meta分析报道45.8%的AD 患者有疼痛经历，但无法准确表达疼痛感觉[1-2]。慢性疼痛是指持续3 个月以上的疼痛，可能会增加AD 发生的风险，加重或影响精神行为异常的发生，其危害通常会被低估[3-5]。目前针对AD 伴慢性疼痛患者的评估或治疗未得到足够重视。本研究分析轻中度AD 患者的疼痛表现以及临床特征、干预情况和影响因素，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019 年1 月至2021 年6 月在嘉兴市第二医院神经内科治疗的轻中度AD 患者160 例，男80例，女80 例，年龄77（71.3，81.0）岁。使用词语描述量表（verbal description scale, VDS）评估患者有无合并疼痛，据此分为观察组93 例和对照组67 例。纳入标准：（1）年龄≥65 岁；（2）符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD 及相关疾病学会（the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Diseases and Related Disorders Associations，NINCDS-ADRDA）推荐的可能AD 诊断标准[6]；（3）简易智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表评分≥10 分；（4）Hachinski 缺血量表测定指数≤4 分。排除标准：（1）药物或其他疾病导致的认知功能障碍，如血管性痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆；（2）精神行为异常；（3）严重听力障碍、视力障碍、恶性肿瘤、心肺肾功能衰竭；（4）酗酒或吸毒；（5）有局灶性神经系统体征；（6）依从性差及不能完成量表。本研究经嘉兴市第二医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：JXEY-2020JX065）。两组患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 收集并比较两组患者的一般资料，包括性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、婚姻状况、营养状况以及合并疾病。根据《美国精神障碍诊断和统计手册第五版》评估AD 患者的睡眠情况，其中失眠症、嗜睡和某些发作性睡眠情况（梦魇、夜惊等）均判定为睡眠障碍。

1.2.2 疼痛诊治方法 观察组疼痛诊治方法，采用口服止痛药物、外用止痛膏药和中医理疗3 种治疗形式。口服止痛药物包括塞来昔布（规格：0.2 g/粒，辉瑞制药有限公司，国药准字：H20140106）、布洛芬缓释胶囊（规格：0.3 g/粒，中美天津史克制药有限公司，国药准字：H10900089）、对乙酰氨基酚片（规格：0.5 g/粒，上海强生制药有限公司，国药准字：H20013382）、吲哚美辛片（25 mg/粒，上海信谊九幅药业有限公司，国药准字：H31021016），外用止痛膏药包括云南白药膏（规格：6.5 cm×10.0 cm，云南白药集团股份有限公司，国药准字：Z20073015）、氟比洛芬凝胶贴膏（规格：13.6 cm×10.0 cm，北京泰德制药股份有限公司，国药准字：H20103549）。均按说明书要求给药。中医理疗方法主要为针灸治疗。

1.2.3 神经心理评估 研究人员统一接受专业量表评估培训，培训合格后独立进行量表评估，并经两位神经内科主任医师完成质量控制。神经心理评估量表包括：采用MMSE 评估认知功能，采用中文版阿尔茨海默病生命质量（Chinese quality of life-Alzheimer's disease，QOL-AD）量表评估生活质量，采用17 项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）评估抑郁，采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评估焦虑。神经精神（neuropsychiatric inventory，NPI）量表分为行为学评分和照料者痛苦度两部分，分别用于评估对照料者影响情况[7-8]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用二元logistic 回归分析探讨发生疼痛的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 观察组女性、睡眠障碍比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。两组患者其他资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 疼痛诊治情况分析 观察组患者中53 例（57.0%）有疼痛就诊记录，其中口服止痛药治疗10例（10.75%），分别是塞来昔布5 例、布洛芬缓释胶囊2 例、对乙酰氨基酚片2 例、吲哚美辛片1 例。外用止痛膏药23 例（24.73%），分别为氟比洛芬凝胶贴膏13 例，云南白药膏10 例。中医理疗20 例（21.51%）。

2.3 两组患者神经心理评估比较 观察组QOL-AD评分低于对照组，HAMD-17 评分、HAMA 评分、NPI 的行为学评分以及照料者痛苦度高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者MMSE 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者神经心理评估比较（分）

2.4 发生疼痛危险因素分析 将女性、年龄、吸烟、饮酒、睡眠障碍、NPI 的行为学评分、HAMA 等可能的因素作为预测变量进行二元logistic 回归分析，结果显示女性、睡眠障碍、NPI 行为学评分是患者发生疼痛的影响因素（均P＜0.05）。见表3。

表3 发生疼痛危险因素分析

3 讨论

疼痛严重影响AD 患者的生活质量。Bunk 等[9]认为AD 患者发生疼痛可能与神经变性有关，不同的大脑区域介导不同的疼痛反应，尤其是前额叶结构变化引起患者疼痛抑制功能减弱。参与认知与参与疼痛处理的神经网络密切相关，并可相互影响[10]。而未被诊断和治疗的疼痛可能导致痴呆精神行为症状群（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）发生，使得AD 患者的生活质量进一步下降[11]。已有较多研究证实AD 患者与正常老年人的疼痛灵敏度并无差异，但伴有疼痛的AD 患者使用止痛药更少[12-13]。约28.2%的医务人员认为只有患者剧烈疼痛时才能给药，且40%的医务人员认为应尽可能推迟用药，医务人员缺乏药物治疗方面的知识可能也是疼痛未能有效处理的重要原因之一[14]。

本研究结果表明，女性比例高于对照组，差异有统计学意义，有研究报道女性患者对疼痛更加敏感[15]。性别与疼痛程度的机制研究发现女性身体内雌激素、5-HT 和孕激素水平高于男性，可能导致其疼痛敏感性更高[16]。另外，疼痛也会影响AD 患者的睡眠情况[17]，本研究观察组睡眠障碍比例高于对照组，差异有统计学意义，与相关已有研究中报道睡眠障碍发病率相类似（50%～80%）[18]。Blytt 等[19]研究发现，疼痛治疗可显著改善痴呆患者的睡眠质量，这意味着痴呆患者的睡眠障碍情况应该被严格评估，疼痛治疗应该被认为是一种潜在的有益治疗手段。

语言功能伴随认知功能下降而下降，通常会影响并限制AD 患者自我报告疼痛的能力，取而代之的是抑郁、激越、谵妄等症状[20-21]。相关的临床研究显示，抑郁或焦虑与疼痛有一定关联性[22-23]。有报道在5 年病程AD 患者中，85%的患者可出现BPSD，导致护理成本显著增加，继而影响患者和护理者的生活质量[4]。Sampson 等[24]研究显示痴呆患者在入院期间至少有一次自我报告疼痛的比率为39%，且伴有疼痛的AD 患者多有抑郁、焦虑、幻觉、妄想、易激惹、睡眠障碍等神经精神行为，疼痛强度越强，异常的精神行为活动越多。Brandauer 等[25]研究表明患慢性疾病越多、抑郁症状越重、疼痛程度越强的患者生活质量降低更明显。本研究结果与上述结论类似，此外，本研究显示NPI 量表的行为学评分以及照料者痛苦度高于对照组，差异均有统计学意义，轻中度AD 伴疼痛患者神经精神症状更多见，如妄想、淡漠等，也增加照料者的负担。然而目前AD 患者精神行为障碍的病因尚不清楚，可能是患者脑部结构功能改变的结果，也有可能与基因、社会心理因素、未满足的需求、身体疾病和药物等相关[26]。

慢性疼痛本身就是痴呆的危险因素，与认知功能完好的老年人比较，痴呆患者的疼痛治疗不足受到广泛重视[22-23,27]。国外有多项研究表明AD 伴疼痛患者生活质量较差，科学的疼痛管理后能有效控制疼痛症状，患者的焦虑情绪、言语激动、身体攻击行为等也得到缓解，持续数周科学的疼痛管理后，患者的抑郁情绪、睡眠质量以及整体的生活质量均有所改善[28]。一项大型回顾性研究表明，BPSD 患者用药率较AD 患者高，这说明BPSD 可能会掩盖AD 诊断[29]。因此，AD 和BPSD 的规范诊断十分重要。上述研究从另一方面说明AD 患者的心理和身体疼痛之间可能存在共同机制，结合本研究结果，AD 患者异常的精神行为与疼痛发生密切相关，控制疼痛在一定程度可能有助于改善患者的神经精神症状，为此在以后的研究中可以通过对AD 患者疼痛的干预，以期望改善患者疼痛及精神行为症状。

本研究结果表明，轻中度AD 患者疼痛症状普遍，但诊治率较低，生活质量较差，女性AD 患者有睡眠障碍及神经精神症状者更容易发生疼痛。当然，由于受本次调查范围局限，上述结论需进一步验证，尤其是在重度AD 患者中的疼痛评估和干预。本研究未能深入研究疼痛性质、程度对AD 发生发展的影响，需要更多临床研究进一步证实两者的相关性。此外，本次研究主要纳入轻中度AD 患者，今后应对重度患者相关疼痛进行研究。由于疼痛与BPSD 之间存在症状重叠，不能完全排除某些精神症状被误认为是疼痛，最近开发的认知障碍疼痛评估工具有一定潜力，但需要临床实践认证[30]。未来研究需进一步扩大样本量，评估AD 和其他认知障碍老年人的疼痛行为特点，提供精准有效干预，从而提高患者及照料者生活质量。