多学科联合诊疗原发性肝脏神经内分泌瘤1例报告

赵凯越, 严 哲, 黄 缘

清华大学附属北京清华长庚医院 a.肝胆胰内科, b.护理部, 北京 102218

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一类罕见病,可以起源于全身各个器官,根据分化程度可以分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumors,NET)和神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)。根据其分泌功能又可分为功能性NEN和无功能性NEN[1]。肝脏NEN多由胃肠道、胰腺、肺等部位转移而来,原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm,PHNEN)极为罕见,占所有NEN的0.3%～0.4%[2-3]。许多患者在确诊时疾病已经发展到晚期,所以通过多学科联合诊疗(multi-disciplinary treatment, MDT)尽快明确诊断、定制治疗方案显得格外重要。本文报道了1例肝脏巨大原发性NET患者,通过2次MDT在短时间内明确诊断、完全改变了患者的治疗结局,使患者从中获益,以供同行参考。

1 病例资料

患者男性,46岁,以“体检发现肝占位1个月余”于2021年9月30日入院。2021年8月患者体检行腹部超声发现肝内实性占位。完善肝脏MRI提示肝Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ段占位,考虑肝细胞癌或NEN。18F-FDG PET/CT考虑肝脏原发恶性肿瘤可能性大。于是2021年9月29日患者就诊于本院肝胆肿瘤MDT门诊,建议先对占位完善病理及基因检测,然后进一步降期治疗,最后进行手术评估。患者既往30年前患结核性胸膜炎,经规律治疗痊愈。1982年有左前臂骨折手术史。既往有吸烟饮酒史,入院前均已戒。患者父亲HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性,未予特殊治疗,间断复查无肝硬化,否认肝胆胰肿瘤的家族史。全身体格检查:右肺呼吸音稍低,余无明显异常。

明确诊断方面:(1)定性诊断,患者入院完善实验室检查GGT 113 U/L, 补体C1q 295.41 mg/L,结核杆菌特异性细胞免疫反应检测OD比阳性(0.415)。血、尿、便常规,其余肝功能、肾功能、肿瘤标志物、感染八项、风湿三项、自身免疫性肝病抗体谱均正常。影像学检查:肝胆胰脾超声检查(图1):第二肝门处可见一低回声肿物,大小约8.7 cm×5.6 cm。超声造影肿物为等增强,与肝实质同步增强,提前廓清。全腹增强CT(图2):肝脏S4/8/1巨大混杂密度强化灶,病灶最大截面61 mm×102 mm。结合患者病史、实验室检查、特征性影像学检查,考虑为肝癌或NEN可能,于是进行肝肿物穿刺活检,穿刺病理:肿瘤细胞呈腺泡样排列,细胞形态温和,大小一致,偶见核分裂像,未见坏死。免疫组化:CK19(+)、CK7(+)、Syn(+)、CgA(+)、CD56(灶+)、NSE(-)、AFP(-)、HepPar-1(-)、Arginase-1(-)、P53(30%+)、Ki67(10%+)。综上,定性诊断为肝脏NET,G2期。(2)定位诊断:为了明确此肝脏NET为肝脏原发还是继发,进一步完善奥曲肽SPECT/CT显像,肝左右叶交界处及肝尾叶见大片低密度,边界模糊,内似有分隔,密度混杂,范围约10.2 cm×6.0 cm,生长抑素受体未见表达,即未见典型NEN征象。68Ga-SSA PET/CT:肝门区肝实质可见不规则稍低密度肿块,较大截面约9.7 cm×6.3 cm,放射性分布稀疏,最大SUV:4.9。肝内稍低密度占位,未见生长抑素受体高表达,可符合NEN表现,建议结合病理。胃镜:未见明显异常。肠镜:直肠息肉(病理:增生性)。胸部CT:右侧胸膜肥厚钙化,右肺体积减小,右肺索条。综合全身影像学检查均未见其他原发病灶,考虑患者为PHNEN。(3)分泌功能判断:患者没有任何伴随症状,所以进一步完善神经内分泌相关化验:免疫球蛋白IgG4,血糖测定、胰岛素测定、糖化血红蛋白,胃泌素释放肽前体、胃泌素,血促肾上腺皮质激素、血皮质醇,血、尿游离甲氧基去甲肾上腺素、游离甲氧基肾上腺素,甲状腺功能,神经元特异性烯醇化酶等化验均正常。最终该患者确定诊断为肝脏巨大原发性NET,G2期,无功能性。

注:第二肝门处可见一低回声肿物,大小约8.7 cm×5.6 cm,边界清,累及右肝前叶及左肝内叶,周围为肝静脉、门静脉右支及下腔静脉。图1 肝胆胰脾超声检查Figure 1 Ultrasound examination of liver, bile, pancreas and spleen

治疗方案制定:通过术前三维影像评估可知患者肝脏占位巨大,周围毗邻血管、胆管等重要组织(图3),于2021年11月26日进行了第2次MDT,经会诊决定为患者进行离体肝切除联合自体肝移植术。完善术前评估:肝弹性,肝脏硬度10.8 kPa,脂肪衰减 264 db/m。肝储备(R15值):2.9%。心电图、甲状腺超声、超声心动图、头CT均未见异常。患者于2021年12月13日进行治疗,过程顺利,术后病理:(肝肿瘤)肿瘤细胞呈腺泡样、条索样排列,细胞形态温和,大小一致,核分裂像7个/10 hpf,未见坏死。周围肝细胞轻度水肿;手术切缘未见肿瘤。免疫组化:AE1+AE3(+)、CK7(+)、CK19(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(-)、HepPar-1(-)、P53(-)、Ki67(10%+)。综上,NET,NET,G2,大小10 cm×6 cm×7 cm。患者术后规律复查实验室及影像学检查,未见肿瘤复发且生活如常。

注:肝脏体积2 236.7 cm3,结节总体积331.74 cm3,剩余肝脏体积1 905.01 cm3,总结节/肝脏体积比14.83%,肝内除血管和结节体积1 895.11 cm3。图3 术前三维影像评估Figure 3 Preoperative 3D imaging assessment

2 讨论

PHNEN是一类极为罕见的疾病,1958年由Edmondson[4]首次提出,至目前为止全球报道不超过160例。由于缺乏特征性临床表现,难以早期发现并进行诊治,极易误诊、漏诊,有文献[5]报道称其最长确诊时间达35.8个月。若想明确诊断需要同时满足以下两点:(1)病理;(2)传统影像联合生长抑素受体显像未能明确其他原发部位[1]。考虑其诊断、鉴别诊断的复杂性,组织了第一次MDT,依据多位专家的MDT会诊意见,通过肝脏肿物穿刺活检取得病理提示NET,G2期,并进一步经头、胸、腹CT、胃肠镜联合PET/CT(18F-FDG)、奥曲肽SPECT/CT显像、68Ga-SSA PET/CT明确无其他原发灶,诊断为PHNEN。PHNEN大多数为无功能性NEN,5%～6.8%可表现为典型的类癌综合征[6-7],其他报道的神经内分泌症状包括:功能性低血糖、Verner Morrision综合征、Cushing综合征等[8]。本例患者没有任何临床表现,且相关神经内分泌化验均正常,所以最终确定诊断为PHNEN,G2期,无功能性。在治疗方面,依据2021中国临床肿瘤协会指南[9],对于单发、可切除的PHNEN应首选根治性手术,但本例患者肿瘤达10 cm×6 cm×7 cm,属于肝脏巨大原发性NET,手术难度高、挑战大,于是针对治疗方案,同一团队进行了第二次MDT,经共同讨论最终进行了离体肝切除联合自体肝移植术,不仅实现了R0切除、解决了肝源短缺的问题,且患者术后不需终生口服抗排异药物,可以说本例患者,正是通过2次MDT才得以在6周内明确诊断、10周内获得治疗,从中充分获益。

此外,PHNEN在影像诊断方面,腹部超声、腹部增强CT、腹部增强核磁、18F-FDG PET/CT都是目前常用的方法,其中肝脏NEN在CT、核磁上多表现为动脉期明显强化,所以很难将其与肝胆胰系统其他肿瘤相区别,随着影像诊断技术的进步,近年来出现了奥曲肽显像、68Ga-SSA PET/CT等NEN特有的检查手段,其原理是通过标记的生长抑素或其类似物与NEN表面表达的生长抑素受体结合,在定性诊断、原发灶确定、临床分期、指导治疗、疗效随访和预后评价等方面均有明显优势。有报道称奥曲肽显像诊断敏感度高达85%～90%[10],68Ga-SSA与18F-FDG PET/CT联合显像能够提升诊断效能、对NEN病灶检出更加全面[11]。在治疗方法上,手术仍然是首选的治疗手段。据统计,肝NEN切除术后的5年生存率为74%～78%,复发率约为18%[12],所以术后的复查随访十分重要。其他的治疗方式还包括:射频消融、肝动脉化疗栓塞术、全身系统治疗或临床试验等[1]。

综上所述,PHNEN十分罕见且难以早期诊治,随着诊疗技术的发展,其发病率也呈逐年上升趋势,所以应该充分认识到MDT在NEN诊治过程中的重要性,在MDT专家团队指导下进行规范诊疗,结合患者自身特点、为其量身定制精准的诊疗策略才能使更多的患者获益,改善结局。

伦理学声明:本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:赵凯越负责资料分析,撰写论文,修改论文;严哲负责收集资料、患者随访;黄缘负责拟定写作思路,指导撰写文章及审阅。

致谢:感谢董家鸿院士MDT团队,肝胆胰内科、肝胆胰外科、肝胆介入科、影像科、病理科、肿瘤内科、放疗科、移植科、临床药学科、中医科、肝脏营养科的指导和贡献。