血府逐瘀汤治疗结直肠癌伴抑郁、焦虑的临床疗效分析

吕玲玲 郑 岚 沈小珩 朱伟嵘 陈敬贤

结直肠癌是全球第三大常见癌症,根据2022年美国癌症年度报告,结直肠癌新发病例数约为16万,而中国形势同样严峻,新发病例数约为59.22万,占所有癌症的12.6%[1,2]。随着治疗技术的进步,结直肠癌正在从致命的疾病转变为慢性疾病,这就要求除了关注肿瘤本身的诊治外,更多地关注到患者的生活质量和心理状态[3]。其中,抑郁和焦虑是最常见的心理障碍,总发生率分别为13%～57%和42.9%～47.2%[4,5]。因此,改善结直肠癌患者的抑郁、焦虑状态,具有重要的社会意义。

目前,结直肠癌伴抑郁、焦虑的治疗,主要使用抗抑郁药物进行治疗,不良反应大,依从性差,故限制了临床的应用[6]。中医学从传统出发,辨证论治,治疗恶性肿瘤伴情绪障碍具有明显的优势。上海市名中医沈小珩教授认为,抑郁、焦虑的病机为肝失疏泄,脾失健运,心神失常,脏腑阴阳气血失调、气滞血瘀,与恶性肿瘤的发生极为相似,治疗均多以行气活血为主,这与现代医家多采用“理气化痰”、“补气养心”等治法不同,具有创新性。笔者前期用血府逐瘀汤治疗恶性肿瘤伴抑郁、焦虑患者,能够改善症状,缓解心理不适[7,8]。本研究旨在观察血府逐瘀汤干预治疗血瘀证结直肠癌伴抑郁、焦虑患者的临床疗效和代谢组学差异,为治疗结直肠癌伴抑郁、焦虑提供新的思路和方法。

对象与方法

1.研究对象：纳入2019年1月～2022年1月于上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊的血瘀证的Ⅲ期结直肠癌伴抑郁、焦虑患者120例为研究对象,按照随机数字表法分为治疗组和对照组,每组各60例。对照组男性38例,女性22例,患者平均年龄为61.37±12.07岁;治疗组男性37例,女性23例,患者平均年龄为63.72±14.18岁,两组在年龄、性别等一般资料方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院医学伦理学委员会审查通过[伦理学审批号：(2020) 伦审第22号]。纳入标准：①所有患者经手术后病理明确诊断为结直肠癌,分期为Ⅲ期,中医诊断为血瘀证型;②年龄为18～75岁;③术后辅助化疗结束后至少1个月,病情稳定;④经心理量表评定为有抑郁、焦虑情绪障碍。排除标准：①受试者存在症状明显的心脏疾病;②受试者存在活动性感染、活动性出血或严重的代谢障碍;③有其他恶性肿瘤病史;④接受其他临床药物试验;⑤有精神病阳性家族史或既往有精神病史,思维迟钝,未能配合研究者。

2.治疗方法：治疗组采用血府逐瘀汤颗粒剂治疗,2包/次,2次/天,口服。血府逐瘀汤组成：当归、生地各9g、桃仁12g、红花9g、枳壳6g、赤芍6g、柴胡3g、甘草3g、桔梗4.5g、川芎4.5g、牛膝10g。对照组：采用安慰剂治疗,为血府逐瘀汤1/10的剂量,2包/次,2次/天,口服。药物由江苏天江药业公司统一制备,两组均服用3个月。

3.观察指标：评估治疗前后两组变化：(1)心理量表：抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS),焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS),汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD),汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)。(2)中医症状评分变化,根据《中药新药临床指导原则》,选择与结直肠恶性肿瘤和情绪障碍相关的中医症状：不寐、乏力、脘腹胀满、心烦易怒[9]。根据轻中重程度不同,分别记0、1、2、3分。(3)无疾病生存期(disease free survival,DFS)。(4)代谢组学分析,选择大便正常的患者进行肠道代谢产物检测,每组各15例,比较肠道代谢产物和通路差异。

结 果

1.两组患者治疗前后抑郁、焦虑量表得分的比较：治疗前,两组SDS、SAS、HAMD、HAMA得分比较,差异无统计学意义 (P>0.05),患者均处于抑郁、焦虑状态。治疗后,两组SDS、SAS、HAMD、HAMA得分均有所升下降,与本组治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.01)。两组间比较,治疗组SDS、HAMD得分较对照组低,差异有统计学意义(P<0.05),HAMA得分下降明显,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01),SAS两组得分变化不明显,差异无统计学意义 (P>0.05,表1)。说明中药血府逐瘀汤可改善患者的抑郁、焦虑状态。

表1 两组患者治疗前后抑郁、焦虑量表得分比较分)

2.两组患者治疗前后中医症状评分比较：治疗前,两组中医中医各症状评分比较,差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后,对照组乏力、不寐得分均有所下降,差异有统计学意义(P<0.01);脘腹胀满、心烦易怒得分有所下降,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组不寐、脘腹胀满、心烦易怒得分明显下降,差异有统计学意义(P<0.01);乏力得分增加,差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗组患者不寐有所改善,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组患者乏力得分上升,脘腹胀满得分明显下降,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01);治疗组患者心烦易怒得分明显下降,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05,表2)。说明中药血府逐瘀汤可改善患者的不寐、脘腹胀满、心烦易怒等症状。

表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较分)

3.两组患者DFS及复发转移人数比较：治疗组DFS为38.72±2.22 个月,较对照组的36.21±1.99个月延长近2个月,经Log-rank检验,差异无统计学意义(P>0.05)。其中,对照组复发转移人数为10例,治疗组为7例,说明中药能一定程度地预防结直肠癌抑郁、焦虑患者的复发转移(图1)。

图1 两组患者生存曲线图

4.代谢组学分析：代谢谱分析：采用无监督分析法-主成分分析法(principal components analysis,PCA,图2)和有监督的正交偏最小二乘法(orthogonal projection to latent strucures,OPLS,图3)对粪便全谱进行模式判别分析,结果显示,两组样本代谢谱得到明显分离,组内的分散度减小,并且该模型具有很高的解释率和预测率(R2Y=0.99,Q2Y=0.46)。差异代谢物和代谢通路分析：基于OPLS模型,依据权重系数VIP>1(图4),获得差异代谢物(P<0.05)。采用AMDIS 程序,利用NIST、Wiley Registry代谢组数据库和标准品数据库进行代谢物鉴定,鉴定了15个差异代谢物,并进行相对浓度变化趋势的考察(表3)。然后将结果导入MetaboAnalyst系统中进行代谢通路分析,阈值设置为0.10,结果表明有5种重要的代谢通路：①苯丙氨酸,酪氨酸和色氨酸的生物合成;②苯丙氨酸代谢;③甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢;④氨酰基tRNA的生物合成;⑤磷酸肌醇代谢(图5)[10]。

图2 对照组和治疗组粪便PCA得分图

图3 对照组和治疗组粪便OPLS得分图

图4 对照组和治疗组粪便代谢V-Plot图

图5 MetPA软件鉴定的代谢通路分析图a.苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成;b.苯丙氨酸代谢;c.甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢;d.氨酰基tRNA的生物合成;e.磷酸肌醇代谢

表3 对照组和治疗组粪便间的差异代谢物

讨 论

目前,随着生物-社会-医学心理模式的发展,恶性肿瘤伴抑郁、焦虑等情绪障碍已经得到社会广泛关注,尤其是我国结直肠癌患者发生率逐年攀升,抑郁、焦虑增多,亟需走出“重治疗轻养疗”的误区[11]。近年来研究表明,肠道菌群与大脑活动以及情绪变化之间存在密切联系[12]。目前国内外对肠道代谢组学与肠癌研究较多,但对中医药治疗肠癌伴抑郁、焦虑的代谢组学分析较少。因此,对中医药与结直肠癌伴抑郁、焦虑及代谢组学相关性分析,采取干预手段提高患者的预后,可作为当前肿瘤研究的重要方向。

恶性肿瘤当属祖国医学之“癥瘕”、“积聚”之范畴。人体正气内虚、脏腑功能失调,因虚致实,气滞血瘀,以致邪毒(致癌因子)乘虚而入,日久形成肿瘤,而在肿瘤形成过程中的病理变化又成为抑郁症产生的基础,故血瘀气滞是二者共同的病机[13]。血府逐瘀汤源自《医林改错》,行气和血,切中病机,治疗得当。本研究结果显示,血府逐瘀汤能有效改善血瘀证结直肠癌患者的抑郁、焦虑和乏力、脘腹胀满等症状,可延长患者的无疾病生存期,较对照组延长2个月,说明中药能提高生活质量,延长生存。

代谢组学利用高通量技术手段动态监测分析代谢产物的变化,判断某一时刻生物体所处的整体状态。这与中医的整体观和辨证论治有着相通之处[14]。通过代谢组学,将中药、方剂、代谢三者有机结合,阐明中药的治疗作用和靶点,是当前肿瘤研究的重要方向[15～17]。本研究基于GC/MS代谢组学技术,建立了对照组与治疗组粪便代谢谱分析模型,两组样本代谢谱得到明显分离,证实了中药治疗干扰了肠癌患者的粪便代谢谱,鉴定出脯氨酸、6-羟基烟酸、丝氨酸等15个代谢物和中药扰动患者的粪便中有5种紊乱的代谢通路,为中医药治疗的有效性提供了研究依据[18,19]。其中,针对15个代谢物进行分析,多项文献研究表明,丝氨酸、甘氨酸、脯氨酸、阿魏酸、丁酸在肿瘤微环境、代谢重编程、细胞凋亡、炎性反应等多途径发挥抗肿瘤作用,这为本研究的深层机制分析提供理论依据[20～22]。

综上所述,血府逐瘀汤能够有效改善肿瘤伴抑郁、焦虑患者的心理状态和临床不适,延长无疾病生存期。今后,应该扩大样本量,进行更多的临床数据资料收集,通过对代谢产物进行差异性分析,寻找有效作用机制,更好地发挥中医中药在抗抑郁治疗中的独特优势,为肿瘤伴抑郁、焦虑的中药复方研究提供新的思路和方法。