纳武利尤单抗联合红豆杉胶囊对晚期NSCLC患者免疫功能及LDH、NLR水平的影响

范俊瑾,樊改荣,孙伟

肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)两大类,其中NSCLC约占80%[1]。纳武利尤单抗是我国批准注册的首个以程序性死亡受体-1(PD-1)为靶点的单抗药物,作为一种PD-1/配体程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂,适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性(表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%)的复发性或转移性头颈部鳞癌(SCCHN)患者,临床应用中取得显著效果[2-3]。近年来,中医药在恶性肿瘤治疗方面表现出突出成效。红豆杉胶囊是近年临床应用较为广泛的纯中药制剂,由红豆杉树皮、甘草、红参组成,具有祛邪散结之功效[4]。鉴于此,本研究采取中西医结合,在免疫治疗基础上加用红豆杉胶囊,以期对晚期NSCLC患者的优化治疗提供科学依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年2月阳泉市第三人民医院血液肿瘤科NSCLC患者102例,纳入标准:年龄>18岁,<70岁,均经病理学诊断为晚期NSCLC(Ⅲb期、Ⅳ期),且预计生存期≥6个月。排除标准:合并其他恶性肿瘤者,相关药物过敏史者,未完成治疗方案者,合并心肝肾等严重器质性疾病者。102例患者以随机数字表法分为观察组、对照组各51例。2组一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过,全部患者知情同意并签署知情同意书。

表1 2组NSCLC患者临床资料比较

1.2 治疗方法 2组患者均采取TC化疗方案, 紫杉醇75 mg/m2+0.9%氯化钠250 ml静脉滴注,第1 d;卡铂根据AUCS计算用量(AUC=5),与5%葡萄糖注射液500 ml混合稀释后静脉滴注,第1 d,21 d为1个化疗周期,共3个周期。同时在应用紫杉醇前均给予西咪替丁、塞米松进行预处理。对照组在此基础上给予纳武利尤单抗(百时美施贵宝生产,规格4 ml:40 mg)200 mg静脉滴注,2周1次,根据PD-L1阳性表达调整用量,连续治疗8周,共4次。观察组在对照组基础上加用复方红豆杉胶囊(重庆赛诺生物药业股份有限公司生产)0.6 g口服,3次/d,共治疗8周。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 实验室指标检测:分别于治疗前及治疗6周、8周后采集患者空腹肘静脉血5 ml,加入无抗凝剂的无菌试管中,3 000 r/min离心10 min,取血清-20℃保存。癌胚抗原(CEA)应用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司生产,型号DXI800)及其配套试剂测;糖类抗原-125(CA125)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等肿瘤标志物采用电化学发光全自动分析仪及配套试剂进行测定;免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)采用流式细胞仪(美国BD 公司生产,FASCCalibur 型)检测,血清LDH采用全自动生化分析仪(日立公司生产,7600型)检测;检测中性数细胞(N)和淋巴细胞(L)水平并计算NLR。所有操作过程严格遵循试剂操作说明书进行。

1.3.2 功能状态评价:分别于治疗前及治疗6周、8周后采用Karnofsky功能状态评分(Karnofsky Performance Scale,KPS)量表评估患者功能状态,包含两个部分,即体力状况、功能状况,分值0～100分,评分越高,提示受试者生活质量越好;

1.3.3 不良反应观测:治疗期间观察2组患者治疗相关不良反应发生情况,并进行记录及分析比较。

1.4 临床疗效评价标准 采用实体瘤评价标准RECIST1.1行近期疗效评价[5],完全缓解(CR):病灶完全消失,维持≥4周;部分缓解(PR):病灶最大直径与最大垂直横径乘积缩小≥50%,维持>4周,未出现新病灶;稳定(SD):病灶最大直径与最大垂直横径乘积缩小<50%,或增大≤25%,维持>4周,且无新发病灶;进展(DP):出现新病灶,或至少1个病灶最大直径与最大垂直横径乘积增大>25%。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%,总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗8周后,2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05);但观察组疾病控制率较对照组显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组NSCLC患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组患者血清肿瘤标志物水平比较 治疗前2组血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗6周、8周后2组上述血清指标水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且观察组各时点均低于对照组(P<0.01),见表3。

表3 2组NSCLC患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3 2组患者血清免疫功能指标水平比较 治疗前2组免疫功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6周、8周后2组上述各指标水平较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.01);而观察组治疗6周、8周后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较对照组升高(P<0.01),见表4。

表4 2组NSCLC患者治疗前后血清免疫功能指标水平比较

2.4 2组患者血清LDH、NLR水平比较 治疗前2组血清LDH、NLR水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6周、8周后2组上述各指标水平均较治疗前降低(P<0.01),且观察组均低于对照组(P<0.01或P<0.05),见表5。

表5 2组NSCLC患者治疗前后血清LDH、NLR水平比较

2.5 2组患者KPS评分比较 与治疗前比较,2组治疗6周、8周后KPS评分均显著提高(P<0.01),且观察组均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01),见表6。

表6 2组NSCLC患者治疗前后KPS评分比较分)

2.6 不良反应比较 2组治疗期间贫血、便秘、皮疹发生率相比差异均无统计学意义(P>0.05);观察组血小板减少、乏力、恶心呕吐、食欲下降发生率较对照组降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表7。

表7 2组NSCLC患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

纳武利尤单抗是由美国百时美施贵宝公司研发的抗PD-1受体的全人源单克隆抗体,获得中国国家药品监督管理局批准,用于治疗既往接受过2种或2种以上的全身性治疗方案的晚期或复发性胃/胃食管连接部腺癌患者,是中国首个用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物[6]。近年来,纳武利尤单抗作为免疫制剂逐渐应用于临床肺癌的治疗,可有效抑制肿瘤生长,提高生存率,取得显著显效[7-8]。

红豆杉胶囊作为抗肿瘤药物于1998年获批上市,其有效成分红豆杉富含紫杉醇,具有化瘀、祛痰、散结、解毒之效,对肺癌、卵巢癌及乳腺癌等肿瘤均有显著作用[9]。红参可益气、补血,甘草可益气扶正,含有丰富的人参皂苷,可诱导肿瘤细胞凋亡,阻滞其生长,对肿瘤复发和转移具有重要抑制作用[10-11]。诸药联合以达标本兼治、扶正祛邪的目的[12]。大量研究显示,在乳腺癌、肺癌、食管癌等治疗中,红豆杉胶囊表现出良好的安全性及有效性[13-14]。目前,红豆杉胶囊已批准应用于中晚期肺癌化疗的辅助治疗,因此,本研究在纳武利尤单抗治疗基础上加用红豆杉胶囊,结果显示,治疗8周后,观察组疾病控制率高达70.59%,远高于对照组的50.98%,可见红豆杉胶囊的辅助治疗能显著提高疗效。为进一步明确疗效,本研究对血清肿瘤标志物进行动态监测,结果显示,观察组治疗6周、8周后血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于对照组(P<0.01)。CEA、CA125是临床应用较为广泛的肿瘤标志物,可反映多种肿瘤的存在及发展趋势。诸多研究表明,NSCLC患者血清CEA、CA125水平明显高于普通肺病患者和健康人群,且其水平随肿瘤负荷增加而递增,其作为NSCLC的标志物,对疾病诊断和预后评估具有重要参考价值[15-16]。CYFRA21-1是广泛分布于肺部上皮细胞中的中间丝蛋白家族之一,在NSCLC发病过程中,肺部上皮细胞大量死亡而促进角蛋白加速降解,导致CYFRA21-1释放入血,因此对其进行检测能准确反映出肺癌的发病和进展情况[17-19]。近年来,研究证实,肿瘤发病机制与免疫状态密切相关[20-22],正常条件下,个体免疫受T细胞亚群相互作用的影响,当免疫受损时,T细胞亚群数量及其功能会异常变化,致使癌细胞产生免疫攻击逃避,利于肿瘤细胞的生长、分化和增殖[23]。本研究显示,治疗后观察组免疫指标水平均高于对照组,提示红豆杉胶囊的辅助治疗不仅具有抗肿瘤作用,还可调节T细胞亚群,修复机体免疫功能,增强机体抗肿瘤能力。

LDH是一种糖酵解酶,多存在于恶性病变组织,机体罹患肿瘤时LDH含量剧增。NLR是近年所发现的新的炎性反应指标,结合了炎性状态时血小板和淋巴细胞两者的变化趋势,主要用来反映肺腺癌患者系统性炎性反应程度[24]。同时有研究证实,NLR是肺腺癌发生的独立危险因素[25]。本研究结果显示,观察组治疗6周、治疗8周后血清LDH、NLR水平均显著低于对照组(P<0.01)。张奉海等[26]研究显示,紫杉醇、人参皂苷共同可发挥对负荷瘤鼠肿瘤生长的强效抑制作用,降低紫杉醇肝毒性。此外,红豆杉胶囊中的甘草富含甘草次酸,能对肿瘤细胞侵袭产生抑制作用,同时可诱导肿瘤细胞凋亡,阻碍细胞分化,进而发挥抗肿瘤作用,结合红豆杉、红参,三者协同,达到抑制肿瘤生长的目的,这对控制肿瘤进展、改善机体状态具有积极意义。本研究结果表明,治疗8周后观察组KPS评分明显高于对照组,不良反应发生率低于对照组(P<0.05),表明红豆杉胶囊的辅助治疗能大补元气、益气固脱,促进患者体力恢复;同时可有效降低其他治疗药物的不良反应,对减轻机体胃肠道反应具有重要作用。

综上所述,PD-1/PD-L1抑制剂联合红豆杉胶囊可有效控制病情进展,增强机体免疫功能,改善功能状态,调节LDH、NLR水平,在晚期NSCLC患者治疗中取得显著效果。但本研究样本量小,周期短,今后有待大样本、多中心试验以进一步验证红豆杉胶囊在晚期NSCLC患者辅助治疗中的临床疗效。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

范俊瑾:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;樊改荣:设计研究思路,分析试验数据,论文审核;孙伟:实施研究过程,论文修改,进行统计学分析