丁苯酞联合尼麦角林治疗非痴呆型血管性认知功能障碍患者的疗效及作用机制探讨

陶伟,许光霞,王爱滨,张卓,孟庆玲,刘啸,张子斌

血管性痴呆是因多种原因所致脑血管病变引起的认知功能障碍综合征,已成为我国老年致残、致死的三大疾病之一。非痴呆型血管认知功能障碍(vascularcognitive impairment no-dementia,VCIND)是血管性痴呆的前期阶段,积极治疗能够阻断诱发血管性痴呆的进程,改善认知功能[1-2]。研究表明,尼麦角林可通过阻断α受体和扩张血管而发挥治疗作用[3];丁苯酞胶囊能够降低花生四烯酸和细胞内钙离子浓度,抑制谷氨酸释放,清除氧自由基,提高抗氧化酶活性,可以改善缺血区域脑循环,抑制神经细胞凋亡[4]。两者均为《中国卒中后认知障碍防治研究专家共识》推荐用药,联合治疗痴呆效果值得肯定[5]。相关研究表明,VCIND为一种炎性反应浸润性疾病,同时脑组织缺血缺氧也会损伤神经相关生长因子[6-7]。抑制炎性反应、挽救受损神经相关生长因子是治疗VCIND的关键“靶点”。本研究观察丁苯酞联合尼麦角林治疗VCIND患者疗效及对血清炎性因子、氧化应激及神经相关生长因子的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年7月—2021年2月山东第一医科大学附属聊城二院神经内科一病区收治的VCIND患者107例,根据随机数字表法分为试验组54例、对照组53例。试验组男29例,女25例,年龄56～76(66.7±8.2)岁;受教育年限5～19(6.5±1.1)年;合并疾病:原发性高血压25例,糖尿病14例,冠心病9例,卒中史16例。对照组男32例,女21例,年龄54～75(65.1±8.2)岁;受教育年限4～20(6.7±1.4)年;合并疾病:原发性高血压20例,糖尿病10例,冠心病6例,卒中史11例。2组VCIND患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(20180520),患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①均符合2011年中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组协作组《血管性认知障碍诊治指南》[8]VCIND相关诊断标准;②年龄≥50岁;③意识清楚,交流能力基本正常。(2)排除标准:①合并其他影响认知功能的神经系统疾病者;②认知功能严重影响日常生活者;③血管性痴呆者;④合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者;⑤病历资料缺失或中途退出者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:给予常规对症治疗及认知功能训练。同时给予口服尼麦角林片(石药集团恩必普药业有限公司)10 mg/次,3次/d,连续治疗6个月。

1.3.2 试验组:在对照组基础上同时给予丁苯酞(石药集团恩必普药业有限公司)0.2 g/次,3次/d,尼麦角林(辉瑞制药有限公司)10 mg/次,3次/d,连续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 治疗前、治疗6个月,比较2组认知功能、炎性因子、氧化应激指标、神经相关生长因子。(1)认知功能:包括简易精神状态量表(MMSE)[9]、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[10],两表满分均为30分,MMSE评分<27分、MoCA评分<26分,则定义为认知功能障碍。(2)炎性因子:采集患者空腹静脉血4 ml,3 000 r/min离心10 min(离心半径10 cm)取血清,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。严格按照试剂盒说明书进行操作。(3)氧化应激指标:采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA),二硫基双硝基苯甲酸(DTNB)法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px),严格按照试剂盒说明书进行操作。(4)神经相关生长因子:采用ELISA法检测脑源性神经生长因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平,均严格按试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后认知功能比较 2组治疗前MMSE、MoCA评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组MMSE、MoCA评分均高于本组治疗前(P<0.01),且试验组MMSE、MoCA评分高于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与试验组VCIND患者治疗前后MMSE、MoCA评分比较分)

2.2 2组患者治疗前后血清炎性因子比较 2组治疗前血清IL-6、CRP、TNF-α水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于本组治疗前(P<0.001),且试验组血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与试验组VCIND患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.3 2组患者治疗前后氧化应激指标比较 2组治疗前MDA、SOD、GSH-Px比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组MDA低于本组治疗前,SOD、GSH-Px高于本组治疗前(P<0.01),且试验组患者MDA低于对照组,SOD、GSH-Px高于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与试验组VCIND患者治疗前后血清氧化应激指标水平比较

2.4 2组患者治疗前后神经相关生长因子比较 2组治疗前血清BDNF、VEGF、IGF-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组治疗后血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于同组治疗前(P<0.01),且试验组血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与试验组VCIND患者治疗前后神经相关生长因子水平比较

2.5 2组不良反应比较 2组均未发生胃肠道反应及其他系统等不良事件。

3 讨 论

VCIND约占血管性认知障碍的26.1%,多发于65岁以上老年群体。若不及时治疗,2年、5年进展为血管性痴呆高达40%、46%[11]。早期积极治疗能够逆转VCIND进展,阻断不可逆血管性痴呆发生。尼麦角林具有α受体阻滞和血管扩张的作用,能选择性地阻滞α肾上腺受体,舒张脑血管,促进脑细胞能量代谢;也能拮抗血小板聚集,缓解脑血管损伤;还可抑制神经元突触乙酰胆碱酯酶活性,促进脑血管神经递质转换,改善认知功能[12]。本研究中,对照组患者MMSE、MoCA评分均高于治疗前,与周玉兰等[13]文献报道类似。

丁苯酞是从芹菜籽中提取的人工合成消旋体,能够增加血液灌注,改善脑血管微循环,抑制脑实质损伤;能通过减少花生四烯酸的代谢途径,阻断酯类代谢与转化,降低细胞中钙离子浓度;也可通过抗氧化、抑制谷氨酸、保护线粒体等途径,拮抗神经损伤[14],是一个能够从多靶点改善微循环、保护血脑屏障的药物[15-16]。丁苯酞、尼麦角林可通过不同的作用机制与路径,发挥协同作用,发挥更好的治疗效果。林攀等[17]研究报道,丁苯酞胶囊联合尼麦角林治疗有助于改善血管性痴呆患者MMSE、提高生活自理能力。本研究通过比较2组MMSE、MoCA评分,与其文献报道基本相似。

VCIND是血管性认知功能障碍的前期阶段,早期识别及预防治疗对于阻断认知功能受损至关重要。血脑屏障受损,缺血缺氧所致炎性细胞过度激活,是导致血管性认知障碍的主要原因。IL-6、CRP可通过影响神经细胞与胶质细胞损伤认知功能。TNF-α能够通过介导核转录因子κB (NF-κB)信号通路与DNA主动去甲基化转录记忆效应,持续加重炎性反应[18-19]。VCIND患者血清IL-6、CRP、TNF-α异常升高,且与痴呆严重程度呈正相关[20-21]。氧化应激介导的神经细胞损伤与细胞凋亡是VCIND发病的重要机制。MDA是反映氧自由基生成与脂质过氧化程度的有效指标,SOD则是清除体内自由基的一种抗氧化酶,GSH-Px是机体广泛存在的一种过氧化物分解酶[2]。丁苯酞、尼麦角林均具有抗氧化应激、抑制炎性因子浸润的作用,也可改善血液循环、减轻炎性反应[22-24]。本研究中,试验组患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于对照组,MDA水平低于对照组,SOD、GSH-Px水平高于对照组,说明丁苯酞、尼麦角林联合应用,可通过某种协同机制,更好地抑制VCIND患者炎性因子浸润和氧化应激程度。

认知功能障碍其内在机制为神经细胞因子、神经血管相关生长因子受损,导致脑组织神经元凋亡。BDNF是一种分布于机体海马皮质区的神经递质,可通过调节神经祖细胞、天冬氨酸蛋白水解酶活性,促进受损神经功能恢复[25]。VEGF为一种血管生成肽,能够促进脑组织缺血区血管内皮细胞增生与修复[26]。IGF-1可通过促进海马血管和神经再生、增强神经突触传递等途径,改善认知功能[27]。基础研究表明,尼麦角林能够提高血管性痴呆模型大鼠海马组织VEGF、低氧诱导因子-1α表达,改善慢性脑缺血血管性痴呆病理损伤[28]。丁苯酞有效成分为丁苯肽,最大特点在于能够保护线粒体、促进脑部微血管再生、修复受损神经功能[29-30]。二者联合应用能够发挥协同效果,这也是试验组患者血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于对照组的主要原因。

总之,本研究结果表明,丁苯酞联合尼麦角林治疗可能通过降低血清炎性因子(IL-6、CRP、TNF-α)水平,调节氧化应激指标(MDA、SOD、GSH-Px),提高血清神经相关生长因子(BDNF、VEGF、IGF-1)水平,实现改善患者认知功能的目的。至于丁苯酞联合尼麦角林影响血清炎性因子、氧化应激、神经血管相关因子的作用机制与路径,仍需要作进一步研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陶伟:课题设计与实施、论文撰写;许光霞:提出研究思路、论文审核;王爱滨:资料收集与整理;张卓、刘啸:数据统计学分析;孟庆玲:课题实施;张子斌:文献调研及整理,论文撰写