川崎病患儿血清NT-proBNP、心肌损伤标志物及心功能水平与并发冠状动脉病变的关系

焦丽华,洪源,刘建丽,王建伟,冯千伟,王红芳,王晓青,刘寅

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种急性、全身免疫性血管炎性反应,冠状动脉病变是其主要的常见并发症,多发于5岁以下的婴幼儿,被认为是儿童获得性心脏病的最常见原因之一[1-2]。临床相关研究指出,KD患儿若未及时干预治疗,14%～20%患儿将会出现冠状动脉病变[3],随着病情的进展会造成患儿心功能不全、心肌梗死、心绞痛或者缺血性心脏病,严重者可以导致死亡[4]。因此,早期诊断和防治具有重要意义。N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是一种神经内分泌因子,可反映心力衰竭的严重程度[5]。心肌损伤标志物如心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌红蛋白(myoglobin,Mb)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB ,CK-MB)也可广泛用于临床心功能评估[6]。因此,本研究通过分析KD患儿血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB及心功能水平与并发冠状动脉病变的关系,旨在为临床治疗KD提供参考与数据支持,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月—2022年4月唐山市妇幼保健院儿内科收治KD患儿112例作为观察组,男69例,女43例,年龄0.5～5(3.25±0.34)岁;体质量指数11～28(18.34±2.14)kg/m2,病程1～6 d;依据治疗前超声心电图诊断结果分为冠状动脉异常亚组(CAA亚组,47例)和非冠状动脉异常亚组(NCAA亚组,65例)。另外选择同期医院体检的健康儿童102例作为健康对照组,男56例,女46例,年龄0.5～6(3.23±0.25)岁;体质量指数11～29(18.26±2.19)kg/m2。2组对象在性别、年龄、体质量指数等方面比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准(201908-14),受试儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)诊断标准:参照2017年版美国心脏病协会川崎病诊断标准[7]。(2)纳入标准:①所有患儿均符合上述诊断标准;②发热>3 d;③无心脏器质性疾病;④病理资料完整。(3)排除标准:①患儿入院前3个月内接受过激素类药物治疗;②合并先天性心脏病、心肌病;③严重感染性疾病者;④临床资料不全者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 心肌标志物检测:观察组患儿于急性期(入院后24 h内)及恢复期(治疗后2～3周)、健康对照组体检当日抽取空腹外周静脉血2 ml,离心收集上清血液,放置-80℃冰箱中保存待测。上述血清应用飛测(finecare)免疫荧光分析仪(广州万孚生物技术股份有限公司)及原装配套试剂盒以化学发光免疫法检测血清NT-proBNP水平,酶联免疫吸附法测定血清cTnI、Mb、CK-MB水平(上海烜雅生物科技有限公司)。

1.3.2 心功能参数测量:采用多普勒超声心动图仪(PHILIP公司,型号:IE33型)测量左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)、心脏指数(CI)、舒张期二尖瓣血流频谱速度(E/A)。

2 结 果

2.1 2组血清NT-proBNP及心肌标志物水平比较 与健康对照组比较,观察组患儿血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平均显著升高(P<0.05);观察组急性期血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平显著高于恢复期(P<0.05),见表1。

表1 健康对照组与观察组血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB比较

2.2 2亚组血清NT-proBNP及心肌损伤标志物水平比较 CAA亚组血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平均显著高于NCAA亚组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 NCAA亚组与CAA亚组KD患儿血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 水平比较

2.3 KD患儿急性期与恢复期心功能指标比较 观察组急性期LVEF、LVFS、CI水平均低于恢复期(P<0.01),E/A比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 观察组急性期与恢复期KD患儿心功能参数比较

2.4 KD患儿发生冠状动脉病变的影响因素分析 以KD患儿是否发生冠状动脉病变为因变量(发生=1,未发生=0),上述结果中P<0.05项目为自变量进行Logistic回归分析,结果显示,血清NT-proBNP高、cTnI高、Mb高、CK-MB高水平及LVEF低、LVFS低、CI低均是KD患儿发生冠状动脉病变的独立危险因素(P<0.05),见表4。

表4 Logistic回归分析KD患儿发生冠状动脉病变的影响因素

2.5 血清NT-proBNP及心肌损伤标志物对KD患儿发生冠状动脉病变的预测价值 绘制血清NT-proBNP及心肌损伤标志物对KD患儿发生冠状动脉病变的预测价值的ROC曲线,并计算曲线下面积(AUC),结果显示,血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB及4项联合预测KD患儿发生冠状动脉病变的AUC分别为0.742、0.948、0.949、0.923、0.973(Z/P=4.980/0.000,1.024/0.306,0.920/0.357,1.553/0.121)。心肌损伤标志物对KD患儿发生冠状动脉病变的预测价值较大,见表5、图1。

图1 血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB 预测KD患儿发生冠状动脉病变的ROC曲线

3 讨 论

KD是儿童早期的一种炎性反应性发热疾病,通常影响中等大小的血管,并倾向于冠状动脉,是儿童获得性心脏病的主要病因[8]。冠状动脉病变是KD最常见的并发症之一,在未治疗的KD患儿中15%～20%可能发生冠状动脉病变。因此,及时诊断KD患儿并发冠状动脉病变的风险对于改善患儿的预后至关重要。

NT-proBNP是一种神经内分泌激素,由76个氨基酸组成的活性分子,是脑钠肽(BNP)前体的一种分解产物,相较于BNP,NT-proBNP分子量大,血清浓度高,稳定性好且半衰期长,可作为评估心力衰竭的重要标志物[9]。心肌损伤标志物是反映心脏疾病的生物化学指标,可对心脏疾病进行早期诊断、临床分层及预后评估。cTnI主要存在于心肌细胞内,仅有3%～6%存在于心肌细胞胞质中,是早期诊断心肌损伤的特异性标志物[10]。Mb分子量较小,心肌受损后,Mb快速进入血液循坏,是最早升高的标志物[11]。CK-MB是一种心肌细胞特异性胞浆酶,健康人血中其活性较低,其浓度的升高可反映心肌损伤程度[12]。因此,本研究对以上指标在KD患者血清中的水平进行检测。房有福等[13]研究表明,KD患儿血浆中NT-proBNP水平高于健康对照组,随着冠状动脉病变损伤程度的增加,NT-proBNP水平增加。Xue等[10]认为KD合并冠状动脉病变患者中,NT-proBNP与cTnI水平显著升高。董京京等[11]研究表明,cTnI、Mb水平在急性心肌梗死(AMI)患者中表达升高,可作为诊断AMI的敏感指标。卢松建等[14]报道KD合并冠状动脉病变患者中CK-MB水平升高。本结果显示,观察组血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB水平显著高于健康对照组,且观察组急性期高于恢复期,与上述研究结果类似,提示KD患儿处于急性期时会出现NT-proBNP及心肌损伤标志物水平升高的情况,而经治疗后KD患儿病程处于恢复期时,其水平会有明显的下降,说明NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB可以作为早期诊断KD的重要标志物[15-17],与KD患儿心功能有一定的关系。同时,CAA亚组血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB水平显著高于NCAA亚组,说明NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB参与了KD并发冠状动脉病变。

有研究报道称,KD患儿的心功能下降[18],本研究中观察组急性期LVEF、LVFS、CI水平显著低于恢复期,E/A水平无差异,提示KD患儿的心功能存在一定的障碍,进一步验证上述结论,说明心功能相关指标可以作为早期诊断KD患儿的重要指标[19-20]。为了分析KD患儿发生冠状动脉病变异常的影响因素,本研究进行多因素Logistic回归分析,结果显示血清NT-proBNP高、cTnI高、Mb高、CK-MB高水平及LVEF低、LVFS低、CI低均是KD患儿发生冠状动脉病变的独立危险因素,说明NT-proBNP、相关心肌损伤标志物及心功能指标与冠状动脉异常有关,提示可以检测其相关指标的变化来诊断KD患儿是否并发冠状动脉病变,从而利于控制、预防KD并发冠状动脉病变的发生。进一步通过ROC分析结果显示,血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB预测KD患儿发生冠状动脉病变的AUC分别为0.742、0.948、0.949、0.923,提示NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB对预测KD患儿发生冠状动脉病变有较高的诊断效能,说明可为 KD 患儿合并冠状动脉病变早期诊疗提供依据。四者联合的诊断效能稍高于四者单独,且与cTnI、Mb、CK-MB比较差异无统计学意义,此外四者联合指标更多,花费更高,因此在临床应用中可选取(cTnI、Mb、CK-MB)单一指标进行检测。

综上所述,血清NT-proBNP、cTnI、Mb、CK-MB水平及心功能指标LVEF、LVFS、CI为KD患儿并发冠状动脉病变的危险因素。NT-proBNP及心肌损伤标志物升高可以作为诊断KD患儿病情评估的重要指标,对预测KD并发冠状动脉病变具有较高的价值。但本研究样本量较少及观察指标较少,使结果可能具有局限性,后续将加大样本量及观察指标对其具体机制进行深入研究,以便提供更加可靠的依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

焦丽华:设计研究方案,实施研究过程,资料收集整理,论文撰写;洪源、刘建丽:提出研究思路、分析试验数据、统计学分析、论文审核;王建伟、冯千伟、王红芳:实施研究过程,资料收集整理;王晓青、刘寅:课题设计、设计研究方案、论文修改