清热止痒方治疗湿热蕴结证特应性皮炎患儿的临床效果

何若斓　向丽萍

【摘要】 目的：探討清热止痒方治疗湿热蕴结证特应性皮炎（AD）患儿的临床效果。方法：研究类型为前瞻性对照研究，将湖南中医药大学附属第二医院皮肤科2021年6月-2022年5月收治的86例湿热蕴结证AD患儿随机分为对照组与研究组，每组43例。对照组采用丙酸氟替卡松乳膏外涂治疗，研究组采用清热止痒方治疗，疗程共4周。对比两组临床效果，入组时及治疗后的特应性皮炎评分（scoring of atopic dermatitis，SCORAD）、中文版儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）、细胞因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-17（IL-17）]及血清总IgE水平。结果：计算脱落与剔除后，对照组共39例，研究组共40例纳入最终分析。研究组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组治疗后SCORAD的皮损严重程度、皮肤病变范围、瘙痒与睡眠丧失平均程度得分及总分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组治疗后CDLQI中的治疗、睡眠、人际关系、学习和假期、休闲娱乐、症状和感受评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组治疗后的TNF-α、IL-17及总IgE水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：与丙酸氟替卡松乳膏比较，清热止痒方治疗湿热蕴结证AD患儿的效果更好，可减轻临床症状，提高生活质量，下调TNF-α、IL-17及总IgE水平。

【关键词】 清热止痒方 湿热蕴结证 特应性皮炎 细胞因子

Clinical Efficacy of Qingre Zhiyang Formula in the Treatment of Children with Atopic Dermatitis of Damp-heat Accumulation Syndrome/HE Ruolan， XIANG Liping. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 0-066

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Qingre Zhiyang Formula in the treatment of children with atopic dermatitis （AD） of damp-heat accumulation syndrome. Method： The research type was a prospective controlled study. 86 AD of damp-heat accumulation syndrome children received in the Dermatology of Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from June 2021 to May 2022 were randomly divided into the control group and the research group， with 43 cases in each group. The control group were treated with external application of Fluticasone Propionate Cream; the research group were treated with Qingre Zhiyang Formula. The course of treatment was 4 weeks. The clinical efficacy， scoring of atopic dermatitis （SCORAD）， Chinese children's dermatology life quality index （CDLQI）， cytokines [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-17 （IL-17）] and serum total IgE levels at enrollment and after treatment in the two groups were compared. Result： After calculating dropout and exclusion， a total of 39 cases in the control group and 40 cases in the research group were included in the final analysis. The curative effect of the research group was better than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The scores of skin lesion severity， skin lesion range， pruritus and sleep loss and total score of SCORAD after treatment were lower than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The scores of treatment， sleep， interpersonal relationship， learning and vacation， leisure and recreation， symptoms and feelings of CDLQI in the research group were lower than those in the control group after treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of TNF-α， IL-17 and total IgE in the research group after treatment were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with Fluticasone Propionate Cream， Qingre Zhiyang Formula has better efficacy in the treatment of AD of damp-heat accumulation syndroma children， alleviating the severity of clinical symptoms， improving the quality of life and down-regulate the levels of TNF-α， IL-17 and total IgE.

[Key words] Qingre Zhiyang Formula Damp-heat accumulation syndrome Atopic dermatiti Cytokines

First-author's address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.015

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，AD的典型特征是反复发作、病程迁延不愈。报道显示，AD儿童患病率为10.0%～15.0%，成人患病率为7.0%～10.0%[1-2]。AD可伴不同程度的瘙痒，引起睡眠障碍；漫长的病程可诱发或加重负面情绪，带来社交问题，降低生活质量[3]。外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、免疫抑制剂、抗组胺药物等是AD的常用西药，长期用药可能引起皮肤屏障功能下降，诱发皮肤萎缩、增加肿瘤风险[4]，停药后容易复发[5]。鉴于西药在AD治疗中的安全性问题及停药后高复发的特点，临床上寻找安全性更好、效果更为肯定的治疗方式一直是研究的热点。报道显示，中药汤剂治疗AD的效果优于传统的抗组胺药物，在减轻皮损程度、缩小皮损范围及提升睡眠质量有明显优势[6]。中医称AD为“顽湿”，湿热蕴结证是AD常见中医证型，与脾虚体弱，外感风、湿、热等外邪、正邪于肌肤腠理相搏，导致血运不足、营卫失合，肌肤失养而发病。中医治疗重点在于清热解毒、健脾利湿止痒。本研究探讨了湖南中医药大学附属第二医院中医科自拟清热止痒方在湿热蕴结证AD患儿的临床效果，旨在为中医药治疗AD提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院2021年6月-2022年5月接收的86例湿热蕴结证AD患儿作为研究对象。（1）诊断标准：①AD诊断标准，瘙痒；典型的形态与部位为儿童面部和/或肢端受累；不典型的形态与部位同时伴有干皮症。同时符合以上3点可确诊为AD[7]。②湿热蕴结证AD的诊断标准，湿热蕴结证参考文献[8]，并结合AD的湿热蕴结证辨证标准制定：皮损以红疹、水疱、糜烂结痂、瘙痒难耐为主，可伴胸闷、头身困重、小便短黄、烦躁难安、舌红、苔黄，脉滑数。（2）纳入标准：年龄5～16岁；符合AD诊断标准；符合湿热蕴结证AD的诊断标准。（3）排除标准：伴血小板减少症、凝血病或血小板功能障碍相关的病史；使用过任何全身性JAK抑制剂（皮质类固醇、焦油、抗生素乳膏或局部抗组胺药等）同时使用局部或全身治疗AD药物；伴肝肾功能异常、免疫缺陷疾病；活动性慢性或急性；2周内接种或准备接种疫苗；遗传代谢性疾病。（4）剔除标准：不符合纳入条件的患儿；治疗依从性差；无法完成相关指标评价；接受了其他治疗。（5）脱落标准：失访、中途退出。（6）终止标准：严重的药物不良反应。本研究获本院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署同意书。

1.2 方法 指导两组患儿每日或隔日1次使用低敏无刺激的弱酸性产品清洁皮炎区域1次，每次5～10 min，后使用护肤品，修复受损区域皮肤的屏障功能，避免接触可能引起过敏的环境因素，避免摄入辛辣、刺激等可能引起过敏的食物，避免瘙痒时剧烈抓骚。对照组将丙酸氟替卡松乳膏[生产厂家：Glaxo Operations UK Limited，注册证号：H20130431，规格：0.05% （15 g∶7.5 mg）]薄薄地均匀涂抹在患处，每日1次，4周为1个疗程，共1个疗程。研究组采用清热止痒方治疗，方药组分：茯苓30 g，徐长卿15 g，地肤子10 g，京半夏10 g，薏苡仁30 g，麸炒苍术20 g，酒黄连10 g，竹茹12 g，姜厚朴12 g，草豆蔻15 g，砂仁10 g，藿香10 g。方药加水1 000 mL，武火煮沸5 min，文火煎熬取汁500 mL，早晚2次溫服，4周为1个疗程，共1个疗程。

1.3 观察指标与判定标准

1.3.1 疗效评价 痊愈：皮损面积消退≥90.0%，瘙痒完全消失；显效：皮损面积消退60.0%～89.0%，瘙痒明显改善；有效：皮损面积消退30.0%～59.0%，皮痒有所改善；无效：皮损面积消退<30.0%，皮痒无改善[9]。总有效=痊愈+显效+有效。

1.3.2 特应性皮炎评分SCORAD 采用SCORAD评价AD的临床严重程度。SCORAD包含皮损严重程度（a）、皮肤病变范围（b）及过去3 d的瘙痒与睡眠丧失平均程度（c）3个维度。a包含6个临床特征：红斑/颜色加深；水肿/丘疹；渗出/结痂；剥蚀；苔藓化/痒疹；干燥，均采用Likert 4级评分法评价。0～3分对应“无”“轻度”“中度”“重度”。b：14岁以下儿童头颈部、上肢各9%，躯干前、后与下肢各18%，以1%面积记1分，总分100分。c：从瘙痒程度、睡眠丧失平均程度2个条目评价，采用视觉模拟评分法（visual analog scale，VAS）评价，0分代表无影响，10分代表极其严重的影响[10]。SCORAD总分=7a/2+b/5+c，得分为0～103分。评价方法：皮损炎症程度与皮肤病变范围由皮肤科医师观测后确认，瘙痒与睡眠丧失平均程度采用主观评价，评价时间为入组时及治疗1个疗程后。

1.3.3 生活质量 采用中文版儿童皮肤病生活质量指数（childrens dermatology life quality index，CDLQI）评分，适宜5～16岁皮肤疾病患儿进行生活质量评价。CDLQI包含治疗（1个条目）、睡眠（1个条目）、人际关系（2个条目）、学习和假期（2个条目）、休闲娱乐（2个条目）、症状和感受（2个条目）共6个维度、10个条目；每个条目均采用Likert 4级评分法，0～3分分别对应“无”“少些”“严重”“非常严重”，得分为0～30分，得分越高代表生活质量越差[11]。该量表经检测Cronbach's α>0.8，适合各类皮肤疾病患者的生活质量评定[12]。

1.3.4 细胞因子及血清总IgE 取患儿入组时及治疗1个疗程后的空腹静脉血2～3 mL，送检验科；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-17（IL-17），检验试剂购自TPI公司；采用电化学发光法检测血清中总IgE水平，试剂盒为罗氏化学公司生产。

1.4 统计学处理 数据处理采用SPSS 22.0统计学软件，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；等级资料采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组患儿剔除1例，脱落3例；研究组患儿剔除2例，脱落1例。对照组共39例，研究组共40例纳入最终分析。两组患儿的年龄、性别、AD病程及病情严重程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较 研究组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组SCORAD比较 两组入组时各SCORAD比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的皮损严重程度、皮肤病变范围、瘙痒与睡眠丧失平均程度维度评分及总分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组CDLQI评分比较 两组入组时各CDLQI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组治疗后CDLQI评分的治疗、睡眠、人际关系、学习和假期、休闲娱乐、症状和感受评分及总分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组生化指标比较 两组入组时各项生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组治疗后的TNF-α、IL-17及总IgE水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

AD发病的确切机制尚不清楚，多数学者认为与免疫功能下降、皮肤屏障功能下降、皮肤菌群结构失衡、致敏等因素有关[13]。免疫功能与皮肤屏障功能下降可导致病菌侵入表皮，引发生理炎症级联反应，炎症因子又将影响皮肤屏障关联蛋白的合成，导致皮肤屏障功能进一步降低，引起AD迁延不愈。皮肤菌群结构失衡，菌群多样性下降，可导致皮肤代谢功能异常，加速皮炎发展；此外AD发作后的瘙痒症状，患儿的抓骚，可进一步导致炎症的加剧。食物致敏源、环境致敏源可经IgE介导激活肥大细胞、释放颗粒，引起速发性过敏反应、介导免疫调节，引起AD。

中医对AD尚缺乏深刻的认识，以泻热除湿、健脾补阴、祛风止痒为代表的中药汤剂在AD治疗中取得了不错的效果。吕慧青等[14]用加味滋阴除湿汤与抗组胺药氯雷他定片在5周的治疗后，治疗总有效率更高，患儿SCORAD评分及血清总IgE水平下降更为显著。欧阳政洁等[15]采用清热利湿宣肺汤治疗AD，并与秋水仙碱片口服治疗，清热利湿宣肺汤治疗有效率显著高于秋水仙碱片，且在CRP、ESA、TNF-α等炎症因子指标下降程度方面优势更大。丙酸氟替卡松乳膏是中效的糖皮質外用激素，在皮肤感染、感染性湿疹、病毒疣、单纯疱疹、脓疱疮、特异性皮炎、湿疹等皮肤疾病治疗中均显示了不错效果，其主要通过抑制磷脂酶A，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质，发挥抗炎作用。本研究中，对照组治疗总有效率为76.92%，研究组治疗总有效率为90.00%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。研究组治疗后SCORAD评分的皮损严重程度、皮肤病变范围、瘙痒与睡眠丧失平均程度评分及总分均显著低于对照组，说明在湿热蕴结证AD治疗上清热止痒方与丙酸氟替卡松乳膏比较效果更为满意，临床症状减少更为明显。清热止痒方中，茯苓与姜厚朴合用可调节气机、利水渗湿、健脾宁心；徐长卿与地肤子配伍有清热利湿、祛风止痒之功；京半夏能燥湿化痰；薏苡仁能利水渗湿，健脾化湿；藿香、麸炒苍术可燥湿健脾，祛风散寒；酒黄连有泻火解毒功效；竹茹能清热化痰；草豆蔻、砂仁可行气调中，燥湿温中。诸药合用，共奏清热解毒、祛风止痒、健脾调中功效。

瘙痒、人际关系、睡眠、情绪是AD患儿生活质量受限的主要原因。AD患儿常面临严重的瘙痒症状及难以控制的抓骚，瘙痒症状将影响睡眠，抓骚动作将增加皮肤感染风险。AD常以头皮、前额和面部，特别是脸颊、手臂屈肌表面、躯干等处的皮肤上存在干燥和鳞片状斑块，该特征下将影响患儿的体像，影响人际交往，患儿常因AD的皮损症状有被嘲笑的经历[16]。程颖等[17]研究发现，AD患儿的CDLQI评分和SCORAD评分有显著的正相关性，经治疗后SCORAD评分显著下降的患儿，CDLQI评分同步下降。Sánchezpérez等[18]研究显示，79%的AD患儿经历了睡眠困扰且AD患儿经历睡眠困扰越严重，患儿的情绪控制能力越差。AD对社会功能与心理健康有严重的负面影响，与过敏性皮炎、湿疹比较，AD患儿生活质量受损更为严重[19]。本研究显示，研究组治疗后CDLQI评分的治疗、睡眠、人际关系、学习和假期、休闲娱乐、症状和感受得分及总分均显著低于对照组（P<0.05），提示在湿热蕴结证AD治疗上清热止痒方与丙酸氟替卡松乳膏比较，可有效提高湿热蕴结证AD患儿的生活质量。原因主要是清热止痒方对湿热蕴结证AD患儿的皮炎症状改善更为显著。

TNF-α主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。罗浩等[20]研究发现，AD患儿表皮组织中的TNF-α水平显著高于正常人群。TNF-α的异常高表达可经氧化应激途径、调节趋化因子介导AD的发展。IL-17是由CD4+T细胞分泌，可经白细胞介素-6、粒细胞集落因子、前列腺素E2，增加细胞间黏附分子-1的表达，细胞间黏附分子-1被认为是AD炎症反应失衡的敏感标志物。崔乐等[21]研究发现，AD患者外周血IL-17与反应病情程度的SCORAD评分有显著的正相关性，IL-17可能介导了AD的发展。相关研究发现，以IL-17为代表的炎症因子失衡，是引起AD患儿Th1/Th2免疫失衡的主要原因。总IgE是反映AD患儿变应原反应过敏的有效指标，杨琳琳等[22]对31例温热蕴脾型AD患儿的血清总IgE检测后发现，阳性率高达96.67%，IgE可介导组胺、白三烯释放引起AD的发展。本研究显示研究组治疗后的TNF-α、IL-17及IgE水平显著低于对照组，表明清热止痒方治疗AD，可有效下调TNF-α、IL-17及总IgE水平，这可能是该方剂治疗AD的潜在机制。已有的中医药药理研究发现，茯苓中的茯苓酸成分、徐长卿提取物可抑制TNF-α表达及部分白介素表达的作用[23-24]；薏苡仁酯能调节关节炎小鼠Th17细胞分化，下调IL-17的表达[25]。

综上，与丙酸氟替卡松乳膏外用糖皮质激素对比，清热止痒方治疗湿热蕴结证AD患儿的效果更好，可有效减轻AD的临床症状，降低炎症程度，提高生活质量，下调TNF-α、IL-17及总IgE水平。

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（收稿日期：2022-10-27） （本文编辑：田婧）