基于FAERS 的托法替布超敏性及栓塞和血栓不良事件信号挖掘*

刘泽玉，陈 润，王洪贵，郑咏池，陈凤玲

（1. 四川省都江堰市人民医院，四川成都 611830； 2. 四川省都江堰市中医医院，四川成都 611830）

类风湿关节炎（RA）属自身免疫病，可发生于任何年龄［1-2］。大部分患者接受传统的非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药（DMARDs）、激素及生物制剂中的一种或多种药物治疗后病情可缓解，但仍有部分患者对上述药物无应答，或因发生不良反应而不能用药，亟需有效的治疗方法。托法替布（Tofacitinib）对JAK 激酶具有靶向性，主要通过与JAK1 和JAK3 的ATP 结合位点作用［3］，抑制激酶的磷酸化，阻断JAK途径，抑制有关炎性细胞因子的释放而有效抗炎，缓解RA 病情［4］。该药2012年11月在美国上市，2017年3月在我国上市。目前在我国已获批治疗RA，但随着临床应用的增多，其用药风险也逐渐显现。本研究中整理、分析了美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）［5］收集的托法替布相关的超敏性及栓塞和血栓不良事件报告进行信号挖掘，以为国内临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

收集FAERS数据库2012年第4季度至2021年第4季度（共37 个季度）的药品不良事件（ADE）数据，提取其中个人信息记录表（DEMO）、药物信息表（DRUG）和不良事件记录表（REAC）。

1.2 数据处理

将DEMO，DRUG，REAC 表分别导入Navicat 15 for MySQL软件（5.7版），以药物在不良反应中role-cod为“PS（首要怀疑药物）”和药物名称为“Tofacitinib”“Xel‑janz”进行模糊检索（不区分格式），去除重复报告，采用《ICH 国际医学用语词典》（MedDRA，25.0 版）进行首选语（PT）编码和语言汉化［6］。基于标准MedDRA 分析查询（SMQ）进行信号挖掘，然后进行PT编码及统计。

1.3 目标事件提取

超敏性事件：通常被普遍地用以描述大量与身体对外部媒介夸张反应有关的疾病。SMQ 编码为20000214，广义检索（Broad），包含460个PT。

栓塞和血栓事件：栓塞是指由血流带到最终所在部位的血块或异物突然阻塞血管，血栓疾病的特征是局部形成阻碍血管中血液流动的血栓，或形成分离及栓塞血管以阻断血液向下流动的血栓。（血栓性）静脉炎是与血栓形成（血栓症）有关的静脉炎症（静脉炎）。SMQ编码为20000081，狭义检索（Narrow），包含395个PT。

1.4 信号检测方法

目前，国内外常用信号检测方法为非均衡性测量法（又称比例失衡法）［7］，主要包括报告比值比（ROR）法、比例报告比值比（PRR）法、综合标准（MHRA）法、贝叶斯置信度递进神经网络（BCPNN）法、伽马泊松分布缩减法［8-9］等。本研究中在经典四格表（表1）的基础上，应用ROR法和MHRA法进行检测。

表1 比值失衡四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

1.5 观察指标

1）ROR/PRR值、95%置信区间（95%CI）、χ2值。具体计算公式及信号生成条件见表2。2）处方日剂量（PDD），并与限定日剂量（DDD，采用世界卫生组织推荐值［10］）比较。

表2 2种检测方法的计算公式及信号生成条件Tab.2 Calculation formulas and signal generation conditions of the two detection methods

1.6 数据分析

采用Excel 2016 软件录入数据，采用SPSS 26.0 统计学软件分析。计量资料以±s或M（P25，P75）表示，计数资料以率（%）表示，行描述性统计。

2 结果

2.1 ADE 报告基本信息

去除重复数据后得ADE 32 993 137 个，检索到以托法替布为PS 的ADE 257 417 个，其中超敏性事件8 798 个（涉及案例6 994 例，年龄> 60 岁患者占49.77%），栓塞和血栓事件3 102个（涉及案例2 716例，年龄> 65 岁患者占47.09%）。详见表3（“其他”指其他专业技术人员；报告国家仅列举报告数排名前4者）。

表3 托法替布相关超敏性及栓塞和血栓ADE报告基本信息Tab.3 Basic information of tofacitinib - related ADE reports of hypersensitivity，embolism and thrombosis

2.2 信号检测结果

SMQ 层级，超敏性及栓塞和血栓事件ROR 法和MHRA 法均未检测出阳性信号［11］，详见表4。按PT 归类的ADE 信号检测结果见表5、表6（PT 均以中文名统计，且表5中ADE均未见于托法替布药品说明书）。

表4 SMQ层级ADE信号检测结果Tab.4 Results of ADE signal detection（at the SMQ level）

表5 超敏性ADE信号检测结果（按PT归类）Tab.5 Results of detection of hypersensitivity ADE signals（at the PT level）

表6 栓塞和血栓ADE信号检测结果（按PT归类）Tab.6 Results of detection of embolism and thrombosis ADE signals（at the PT level）

纳入栓塞和血栓ADE 报告中有1 746 例详细记载了PDD 数据，平均日剂量（11.12 ± 3.53）mg，M（P25，P75）为［10.00（10.00，11.00）］mg，高于世界卫生组织推荐值（10 mg）。

3 讨论

3.1 安全问题频现

对于托法昔布，美国FDA 于2018 年通报警示可致超敏反应，2019年又通报警告高剂量用于RA 患者有肺部血栓和死亡风险；英国药品和健康产品管理局于2019年发文要求禁用于肺栓塞高风险患者；2020年，欧洲药品管理局（EMA）认为其可增加高危因素患者肺血栓和深静脉血栓发生风险；2020 年，加拿大卫生部认为其与静脉血栓栓塞事件之间存在关联性。可见，应重视托法替布的用药安全问题。

3.2 病例报告信息

ADE 中，患者性别构成比数据大部分缺失，已知数据显示女性占比高于男性，与流行病学调查结果［12］一致。发生超敏性ADE 患者年龄最小4 个月，≥40 岁的人群占比约83%，各年龄段均有分布；发生栓塞和血栓ADE 患者年龄最小19 岁，> 55 岁的约占70%（其中≥65岁的约占47%），提示>55岁的患者在使用托法替布时应高度警惕栓塞和血栓ADE发生风险。

3.3 托法替布与超敏性ADE

FDA 2018年修订的托法替布药品说明书警示其可致超敏反应，但仅提示血管性水肿和荨麻疹，未详细记载超敏反应的症状或诊断。本研究中2种方法虽在SMQ层级未检出可疑信号，但在PT层级均检出信号，且有6个重叠信号，分别为季节性过敏、口周皮炎、过敏性鼻窦炎、口咽水疱、外阴阴道皮疹、肥大细胞活化综合征，均为药品说明书中未标识的新的药品不良反应。此外，部分超敏性ADE 为严重事件，会危及患者生命，因此在使用托法替布时应提前告知患者可能发生的超敏反应症状，一旦发生立即就医，避免导致严重后果。

3.4 托法替布与栓塞和血栓ADE

本研究中采用的2 种方法在SMQ 层级均未检出可疑信号，但在PT 层级均检出信号，且有2 个重叠信号，分别为肺血栓形成和操作后肺栓塞。此研究结果与2019 年FDA、英国药品和健康产品管理局及2020 年EMA、加拿大卫生部的警示结果一致。

因此，药师在用药交代时应告知患者，使用托法替布过程中若突发气促或呼吸困难、胸痛或背痛、咳血、大量出汗、皮肤湿冷或青紫等肺栓塞症状，以及明显的眼球突出、球结膜水肿等海绵窦血栓形成症状，应及时就医。同时，医护工作者应加强患者凝血功能和D-二聚体的监测，特别是对高危人群（如有炎性疾病、家族史、吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、高龄、恶性肿瘤、静脉曲张、激素治疗、主要外科手术等）［13］，做到早检测、早发现、早处理，以降低相关ADE 的发生率，确保用药安全。

3.5 药物使用剂量与栓塞和血栓ADE

2019 年，FDA 发布信息，警示使用托法替布10 mg、每日2 次治疗的RA 患者的肺血栓和死亡风险增加。该剂量目前FDA 仅批准用于溃疡性结肠炎治疗，尚未批准用于RA 治疗。一项研究显示，按上述剂量服用托法替布治疗溃疡性结肠炎，且至少服用7个月的患者发生了深静脉血栓和肺栓塞，并伴静脉血栓栓塞的危险因素［14］。本研究结果提示，托法替布5 mg、每日2 次或更大剂量已可致栓塞和血栓ADE发生。

除治疗RA 外，托法替布在强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗中均有良好的研发前景，临床应用广泛。但其用量与栓塞和血栓ADE 之间的关系仍需进一步验证。

3.6 本研究的局限性

本研究数据挖掘产生的信号仅表明托法替布与超敏性ADE、栓塞和血栓ADE的统计学关联，不代表药物与事件存在必然的因果关联；个例报告中的ADE可能是患者自身疾病进展或其他并发症或联合用药等因素影响的结果。同时，数据库存在低报漏报、内容不完整等现象，部分报告有偏倚和随意性，也会对信号结果造成影响。因此，托法替布超敏性及栓塞和血栓事件相关信号风险需进一步的临床用药观察加以评估和验证。