泰它西普联合标准方案治疗Ⅲ-Ⅴ型活动性狼疮肾炎临床观察*

2023-06-23林千祺许夏雨邢诒喜黄美琼姚奇岑陈艺玲陈维飞

中国药业 2023年12期

林千祺，许夏雨，邢诒喜，黄美琼，姚奇岑，陈艺玲，梁金，陈维飞

（海南医学院第二附属医院，海南海口 570311）

系统性红斑狼疮（SLE）属自身免疫性疾病［1］，狼疮肾炎（LN）是SLE 常见的严重临床表现，因其为终末期肾病（ESRD）主要病因，故亦成为SLE的主要死因［2］。大量研究表明，B 淋巴细胞在SLE 的发病机制中起重要作用，故通常认为SLE 的发病与B 细胞的异常增殖、活跃进而产生大量自身抗体有关［3-4］。泰它西普由我国自主研发，为B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）双靶向生物药，适用于常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE 成年患者［5-6］。由于中重型LN 进展较快，症状较重，复发率较高，且目前关于泰它西普联合标准方案治疗Ⅲ-Ⅴ型活动性LN 的研究鲜有报道。本研究中探讨了该疗法的临床疗效，以及对患者免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：《狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）》诊断标准［7］符合4 项及以上；年龄18～65 岁；SLE 疾病活动度（SLE-DAI）评分≥10 分［8］；治疗前重复肾活检提示肾脏病理类型为Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型［9］；B 超检查显示双肾无萎缩。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：20210225-1），患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：依从性差，无法执行规定治疗方案；严重的重要器官疾病或血液、内分泌系统疾病；中枢神经系统疾病；妊娠期、哺乳期或有生育计划；近期参与过其他B细胞靶向药物治疗；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取我院2021年3月至2022年8月收治的Ⅲ-Ⅴ型活动性LN 患者90 例，按治疗方案的不同分为对照组（46 例）和观察组（44 例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s）

1.2 方法

两组患者均予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20010098，规格为按C22H30O5计每支500 mg）15 mg/（kg·d），溶于250 mL 5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液的混合溶液行冲击治疗，30～60 min 内完成静脉注射，连续3 d，后改为口服甲泼尼龙片（Pfizer Italia S.r.l，进口药品注册证号H20150245，规格为每片4 mg）45 mg/d，分3 次服完，持续4 周后，逐渐减量至10 mg/d；口服来氟米特片（河北万岁药业有限公司，国药准字H20080054，规格为每片10 mg）50～60 mg/ d，连续3 d，5～6 个月，12 个月后分别减量至30，20，10 mg/ d；口服吗替麦考酚酯分散片（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20052083，规格为每片0.25 g）750 mg/ d，连续3 个月后减量至500 mg/ d。观察组患者加用注射用泰它西普（荣昌生物制药< 烟台> 股份有限公司，国药准字S20210008，规格为每支80 mg）160 mg，每支用1 mL 灭菌注射用水复溶，腹部皮下注射，每周1 次。两组均持续治疗24 周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采用SLE-DAI评分表［10］评估SLE 活动性，0～4分为基本无活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。检测CD19+B 细胞（占淋巴细胞百分比），免疫五项［补体C3 和C4，免疫球蛋白（Ig）G，IgM，IgA］，以及白细胞介素2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），24 h 尿蛋白定量（24 hUpr）、尿β2-微球蛋白、尿沉渣水平。

疗效判定［11］：完全缓解，24 hUpr<0.3 g，尿沉渣正常（显微镜高倍视野下红细胞、白细胞数量均少于5个），血常规检测指标恢复正常，临床症状消失；显著缓解，肾功能稳定，24 hUpr等指标水平恢复幅度≥50%，趋于正常值，临床症状消失或有效缓解；部分缓解，24 hUpr等各项指标水平恢复幅度为50%，临床症状缓解；无效，CD19+B 细胞，免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA），IL - 2，TNF-α，24 hUpr、尿沉渣均显著高于正常水平，补体C3和C4 水平低下，临床症状未有效改善或恶化。总有效=完全缓解+显著缓解+部分缓解。

安全性：观察治疗期间患者胃肠道反应、白细胞减少、上呼吸道感染、带状疱疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以X±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 两组患者CD19+ B细胞及免疫五项比较（± s）Tab. 3 Comparison of CD19 + B cells and five immune - related indexes between the two groups（ ± s）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3 - 5）.

表4 两组患者SLE-DAI评分及炎性因子水平比较（±s）Tab.4 Comparison of SLE-DAI score and inflammatory factor levels between the two groups（±s）

表5 两组患者尿常规比较（±s）Tab.5 Comparison of urine routine indexes between the two groups（±s）

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

SLE 以免疫性炎症为突出表现［12］，临床主要表现为累及多器官/系统、反复的复发与缓解、机体内大量存在自身抗体等。LN 作为SLE 的极严重并发症，7%～31%的患者在诊断SLE 时存在LN；31%～48%的患者在诊断SLE 后发展为LN，多在5 年内发生［13］。据统计，LN 患者即使给予积极治疗，仍有60%的患者肾脏功能无法得到完全缓解，继而导致严重不良预后，其中约14.4%的患者在5年内进展为ESRD［14］。目前，针对SLE的治疗药物主要为皮质类固醇、抗疟药物和免疫抑制药物［15-17］。

泰它西普于2021 年3 月在我国上市。区别于传统单抗类的新型融合蛋白生物制剂，其由人BLyS 和APRIL 的共同配体TACI 和人IgG1 蛋白的Fc 部分通过重新构建组成，通过TACI 受体对BLyS 和APRIL 配体的强亲和力，能轻易在BLyS 和APRIL 与其细胞膜受体（BCMA，BAFF-R，TACI）之间的相互作用过程中产生强阻力，进而阻断二者相应的生物活性［18］。根据其药物机制猜测，双阻断作用可能比单独阻断BLyS 更有效，故在阻断B 细胞的增殖或自身免疫疾病的治疗中疗效更好。

本研究中，两组患者的SLE-DAI 评分均较治疗前显著降低，即SLE的活动性得到了有效遏制，同时，观察组患者的SLE-DAI 评分显著低于对照组，即联合治疗为患者的治疗和康复提供了更佳环境［8］。两组患者的IL - 2 水平均显著升高，且观察组较对照组升高更显著，表明加用泰它西普可发挥双向免疫功能，抑制免疫炎性反应［19］。观察组患者的CD19+B 细胞和免疫球蛋白IgG 水平均显著降低，表明泰它西普在干扰B 细胞的存活和免疫球蛋白的生产功能等机制上发挥了良好作用。补体水平常作为评估SLE 整体疾病活动性的指标，本研究中，观察组患者补体C3和C4水平升高较对照组显著，故认为泰它西普治疗补体因免疫异常导致大量消耗的SLE 能发挥更充分的疗效［20］。24 hUpr 等尿常规检测指标显示，两组患者的肝肾功能均有好转，且观察组的各指标均更优，可见联合治疗可进一步改善患者的肝肾器官康复程度［21］。观察组患者的TNF-α水平显著低于对照组，即泰它西普在完成对SLE 治疗的同时，有效缓解了LN 的炎性症状。同时，观察组患者的完全缓解率及总有效率均显著高于对照组，不良反应发生率与对照组比较无显著差异，且无其他不良反应发生。

综上所述，泰它西普联合标准方案治疗Ⅲ-Ⅴ型活动性LN，可有效控制患者的SLE - DAI 评分及相关肾脏损害指标，调节免疫异常，并缓解肾脏炎症。