治疗肺动脉高压内皮素受体拮抗剂遴选量化评估*

杨 勇，景文娟，李明杰，刘勤东，滕 亮

（1. 新疆阿克苏地区沙雅县人民医院，新疆阿克苏 842200； 2. 新疆喀什地区第二人民医院，新疆喀什 844099； 3. 新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐 830011）

肺动脉高压（PAH）是由人体肺动脉远端发生血管收缩、增生、壁梗阻性重塑、炎症和血栓导致，发病后肺血管阻力会逐步增加，最终引起右心室衰竭，导致死亡［1-2］。美国胸科医师学会2018 年发布的指南［3］指出，PAH 的治疗药物以内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物为主。波生坦、安立生坦、马昔腾坦作为治疗PAH 的主要内皮素受体拮抗剂，其疗效已被证实。我国研制生产上市的仿制药安立生坦的一致性评价尚未通过。波生坦和马昔腾坦作为原研药品，其疗效、安全性还需直接临床依据。上述问题给临床用药选择造成了困扰。现参照相关标准或要求，深入了解上述药物的遴选量化情况，为临床用药和治疗疾病提供数据和理论参考［3］。现报道如下。

1 资料与方法

以《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》［4］及文献［5］中的要求、标准为基础，从药学特性、有效性、安全性、经济性、其他属性（国家医保中定位、是否为基本药物、贮藏条件、有效期、全球上市情况、生产企业实力）方面制订药物遴选量化评估内容［表1，表中除带*项可多选外，其余项均限单选；CTC为通用毒性标准；世界销量前50 制药企业排名来源于美国PharmaceuticalExecutive杂志，医药工业百强榜（简称百强榜）排名来源于我国工信所网站数据］，对在我国上市的波生坦片（Patheon Inc.，规格为125 mg×56片），马昔腾坦片（Ex‑cella GmbH&Co.KG，规格为10 mg×30 片），仿制药安立生坦片（浙江华海药业股份有限公司，规格为5 mg×10片及5 mg×30片）进行遴选、量化与评估。

表1 药物遴选量化评估表Tab.1 Quantitative evaluation table for drug selection

2 结果

2.1 药学特性及有效性

药学特性方面，评价药物适应证是否全面；在疾病的发生、进展过程中药物是通过何种机制对机体进行调控；探讨不同药物使用剂量、用药时间、给药方式是否存在疗效差异；一致性评价是否通过对药物能否获批使用有至关重要的影响。评分结果见表2、表3。3种药物的有效性评分依据均为欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会（ERS）制订的《肺动脉高压的诊断与治疗指南（2015版）》，加拿大心血管学会/加拿大胸科学会制订的《关于肺动脉高压的立场声明》（2020版），美国胸科医师学会制订的《成人肺动脉高压治疗指南（2018 版）》，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病组制订的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》，波生坦片和安立生坦片的证据级别均分别为ⅠA级，ⅠA级，未分级的共识声明，推荐、未分级，评分均为18分；马昔腾坦片的证据级别为ⅠB级，ⅠB级，未分级的共识声明，推荐、未分级，评分为17分。

表2 药学特性评分结果（分）Tab.2 Results of pharmaceutical characteristic scoring（point）

表3 药剂学和使用方法评分结果（分）Tab.3 Results of pharmaceutics and use method scoring（point）

2.2 安全性

2.2.1 不良反应分级及特殊人群用药安全性

内皮素受体拮抗剂的不良反应发生率低，安全性好。主要不良反应包括肝损伤、呼吸困难、头痛、外周水肿、贫血等［6］。3 种药物的不良反应症状较明显，按不良反应分级评价标准（CACTE）分级均属4-5 级，需进行临床干预，评分均为4 分。特殊人群用药安全性评分结果见表4。

表4 3种药物特殊人群用药安全性评分结果（分）Tab.4 Results of medication safety scoring of three drugs in special populations（point）

2.2.2 药物相互作用

波生坦片、马昔腾坦片可抑制口服药物的吸收过程和速率。对正在口服快速通过胃肠道吸收药物的患者，联合用药时应谨慎，评分均为2分。安立生坦片联合用药不会导致临床意义的暴露量改变，评分为3分。

2.2.3 其他

除常见的应激性表现外，3 种药物的不良反应还包括肝损伤、呼吸困难、头痛、外周水肿和贫血等，长期使用患者肝功能会出现明显变化，不良反应可逆性评分均为0 分；表明3 种药物存在致畸、致癌等倾向，需加黑框警示。故安全性中其他项得分均为0分。

2.3 经济性

2.3.1 同通用名药品比较

同通用名药物的日均治疗费用见表5。波生坦片、马昔腾坦片均为单一品规，分别得3 分、1 分；安立生坦片由多个厂家生产，但日均治疗费用最低，得5分。

表5 3种药物的日治疗费用情况Tab.5 Daily treatment cost of three drugs

2.3.2 主要适应证可替代药品

3 种药物（4 个品规）互为可替代药品，日均治疗费用见表5。待评价药品均为口服片剂，波生坦片、马昔腾坦片的日均治疗费用远高于安立生坦片（取中位数）。波生坦片、安立生坦片、马昔腾坦片分别得11 分、15分、7分。

2.4 其他属性

结果见表6。

表6 3种药物的其他属性评分情况（分）Tab.6 Results of other attribute scoring of three drugs（point）

2.5 评估结果分析与推荐建议

波生坦片、安立生坦片、马昔腾坦片的药品遴选量化评估最终分值分别为75.4 分、73.4 分、65.1 分。波生坦片、马昔腾坦片（均为原研药）的差异主要体现在经济性和其他属性，在药学特性、有效性和安全性方面差异不大；安立生坦片为国产药物，主要在经济性方面评分高于前两者。根据评分结果，医疗机构用药目录引进治疗PAH 内皮素受体拮抗剂时，建议将波生坦片作为第一选择，其后为安立生坦片、马昔腾坦片。

3 讨论

3.1 评估的意义

为建立健全药品供应保障制度，我国各医疗相关行业协会商讨后制定、颁布《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》。该指南对不同级别医疗机构的要求标准不同，医疗机构需根据自身实际情况对药物进行遴选、采购；尽量根据实际情况选用，对于进口药物的引进、使用需科学规范，避免药物滥用或多开处方。本研究中对波生坦片、安立生坦片、马昔腾坦片进行多属性评分分析，可为临床医师开展治疗提供相关的循证依据。

3.2 评估说明

为实现对波生坦片、安立生坦片、马昔腾坦片的多属性、全方位评价，本研究中分析了各类基本信息，经济学及与该药品相关的政策、市场等因素，认为药品不仅是评估药物疗效的基础，也是反映药品质量及临床使用率、国际认可度的主要参考内容；药物是否属医保目录用药，影响其临床使用、普及。评估结果主要为新品种的引进提供参考，得分> 70 分时建议强推荐，60～70 分时建议弱推荐或不推荐，< 60 分时建议不推荐。评估结果及推荐建议需根据医疗机构自身情况选择。同时医院对药物的遴选需结合多个方面进行评估［7-10］。以波生坦片为例，其评估内容包括药学特性（19.4 分）、有效性（18 分）、安全性（9 分）、经济性（14分）和其他属性（15 分）。药学特性包括适应证、药理作用、体内过程、药剂学和使用方法、一致性评价；有效性根据诊疗指南、临床研究数据等评价；安全性根据不良反应分级、特殊人群、药物相互作用所致不良反应评价；其他包括医保目录收录情况等。本文中波生坦片得分为75.4 分，属强推荐范围，应在临床推广与使用。

3.3 评价方法的缺陷和局限性

一是时效性局限，药物的基本信息及其他经济、社会、生产等因素，与医疗机构药物的遴选及临床使用存在密切关联。疾病诊断、治疗指南会随时间的推移更新改变，临床试验数据更新会影响药物价格涨幅，对医保目录药物的增减也会造成影响。药物生产企业的口碑、市场竞争力等因素对药物的使用推广也会造成明显影响，对药物评分不仅需要对各类信息进行整合，同时，不同阶段药物得分的时效性也会影响后续药物在临床中的应用。另外，对于无法明确、定义的内容，不仅需依靠有限的资料与自身认知进行评价，还需进一步结合实践工作改进与完善［11］。

二是评价体系、标准的局限性。评价并不存在特定方式，药物的临床应用会随科学的发展与进步不断改变，临床数据也会因此发生变化；同时因目前临床医学主要以循证医学为主要理论方向，不同患者的身体素质、经济、家庭、生活环境等因素存在差异，医保药物的增减、药物生产企业的发展对于临床药物的应用都是难以估量的。评估标准的体系、权重也会因此发生改变。故对于医疗机构药物遴选的评价，需结合各类可控、不可控因素，同时根据不同地域、医疗机构等级等多种因素进行考量，建立适合不同级别医疗机构、城市、地域的评价标准、体系，帮助临床中药物使用能更加客观、精准。因此积极推进合理用药综合研究方法，构建系统、全面、科学、可操作性强的综合评价指标体系，并用于指导临床实践［12］，具有十分重要的意义。

声明：本文作者均不存在利益冲突。