药用高分子材料学创新实验构建与思考

刘超 刘莹 徐婷婷 刘婕 徐晖

［摘           要］  药用高分子材料是药剂学中非常重要的一类辅料，在生物黏附和缓控释制剂中占有非常重要的位置，为制剂的开发提供了基础。在药用高分子材料学的教学中，如何解决教学中理论与实践脱节的问题，将药用高分子材料学的知识应用于药剂学中，提高学生的实践能力，是目前亟待解决的问题。探索了以理论联系实际，构建药用高分子材料学创新实验为基础的教学改革，旨在加强学生对药用高分子辅料的认知能力，提高学生在药用高分子材料方面的设计、合成与应用的实践能力和创新能力，更好地为药剂学理论与实践创新服务。

［关    键   词］  药用高分子材料学；药剂学；创新实验；高分子；制剂设计

［中图分类号］  G642                    ［文献标志码］  A                  ［文章编号］  2096-0603（2023）02-0073-04

药学的发展离不开药用高分子辅料，其为药物制剂赋予多种多样的形态及功能。药用高分子材料学是药学和药物制剂本科生的专业基础课程之一，涉及高分子化学、高分子物理、典型药用高分子在药剂学中的应用等方面知识，是兼具理论性和实践性的一门综合应用课程。药用高分子材料学这门学科介绍了高分子化合物的结构与合成、高分子材料的性质、药用天然高分子材料和药用合成高分子材料，为学生在药物制剂和药学领域理解、掌握和合理应用高分子材料奠定基础，同时为新型药用高分子材料的合成及创新提供可能，为学生在今后的工作中更好地在藥用高分子材料方面进行创新提供思路[1]。

药物制剂专业课程教学的主要目的是培养药物制剂方面的专业技术人才，随着人们生活水平的提高，加大药物制剂的研发力度，由于目前药用辅料的发展较快，尤其是药用高分子辅料的新类型和新型号层出不穷，传统教学方式如何适应新形势下的人才培养是摆在每个药物制剂专业课教学人员面前的首个难题[2，3]。在教学中如何将有机化学、药剂学和高分子与药物制剂相关基础和应用的知识进行融合[4，5]，如何充分调动学生的学习主动性和兴趣，在有限的教学时间内充分完成教学任务，对每一位本课程主讲人来说都是一个较大的挑战。

实践教学一直是药学人才培养中的关键环节。我校在药学相关主干课程中，如药剂学，其理论课与实验课的学时比例达到了1 ∶ 1，整个课程的一半时间用于相关实验的设计与实践操作，针对药物制剂专业还会进行创新性实验的设计等教学，大大提高了学生的动手能力和理论联系实践的能力。因此，开展药用高分子材料学相关实验是让学生灵活掌握该门学科知识内容的必由之路。

一、药用高分子材料学教学实践中的问题和挑战

由于学生从未接触过高分子材料学等相关基础知识，需要在较少的学时内掌握高分子化学和高分子物理等方面的基础知识，是教学过程中的第一个难点，需要教学人员在教学过程中将相关基础知识与药学相关知识点进行交叉比对，提取出更加清晰的脉络，并针对重点知识设计合理的教学案例和实验设计案例，消除学生对新知识体系的抵触心理，是该课程首先要解决的问题。

其次，该门课程知识的综合性非常强，对学生的专业知识和教师的授课方式、内容提出了挑战。该门课程要求学生在掌握有机化学、物理化学、药学、药剂学、生物药剂学等多门学科的基础上进行学习，这样学生才能够理解和掌握该门课程中的现象，如高分子端基的反应、聚合物胶束的形成、聚合物的生物黏附作用、药物的缓控释行为、药物在离子交换树脂中的装载和释放行为等，因此课程的知识脉络繁杂，知识体系庞大，需要学生具有一定的理论和实践功底，才能够将相关前序课程中的知识应用于药用高分子材料学中。

二、药用高分子材料学创新实验构建的必要性

在理论教学中，由于学生初次接触高分子材料学相关知识，理论基础不足，导致学习过程需要有一定的学习和认知过程，加大了理论教学的难度[6]。

首先，创新实验的建立，能够让学生通过具体案例将重点的理论知识进行深化，能够将某一类的高分子辅料的基本结构单元、高分子链的结构、高分子的性质等通过一次实验全部掌握，深化了对理论的认知。同时，还能够触类旁通，对相似高分子材料也采取类似的学习方法，达到举一反三的效果。

其次，学生对高分子材料的性质和应用等只能通过书本中的描述进行学习，缺乏感性的认识。在教学过程中，虽然也引入了目前相关的前沿研究，提高学生对本门课程的兴趣，但是由于缺乏感性认知，学生对材料的性质等不能进行基础性认知和灵活性应用。该门课程的实践性较强，要求学生通过药用高分子的结构和理化参数等信息，能够理解和掌握该类辅料的具体应用和基本特性，并且建立结构与性能之间的关系。如药物与聚合物的相容性方面，充分理解功能基团的性质是掌握其与药物相容性的前提，需要通过实践性课题进行深化。

最后，由于目前药用高分子的种类和数量日新月异，药用高分子材料层出不穷，如何使学生能够在掌握药用高分子材料基本性能和应用的基础上进行创新，也是该课程教学的目的之一。因此，需要在实验课设计中，对药用高分子的合成、表征、制剂制备及制剂的评价进行系列设计，让学生完整地完成从高分子设计到制剂设计，再到制剂评价这三大部分内容，让学生能够感受到从无到有的过程和结果，再通过理论教学的引导，利用所学的基本知识对材料的设计与合成进行二次创新，提高学生学习的成就感，有利于激发学生的学习兴趣[7]。因此，作为药剂学的基础性课程之一，药用高分子中的实践环节也是该课程学习的脉络和基础。因此，还需要实践性课程作为辅助，完善该课程的教学体系。

三、药用高分子材料学创新实验构建的基本原则

由于该课程的教学时间较短，在理论教学中需要兼顾学生的基础知识和高分子在药剂学中应用的前沿知识，创新性实验就成为该门课程必不可少的教学工具之一[8]。首先，在创新性实验的设计中，需要把握药用高分子材料学课程的主干知识点，兼具基础理论性和实践创新性的实验内容，便于学生进行把握。其次，需要兼顾实验的安全性风险，将实验的风险降到最低，保障学生的切身利益不受损害。如某些高分子的合成需要在高温高压下进行，风险较高，增加了对学生实验监管的难度，不利于推广。再次，兼顾药用高分子辅料在药剂学中应用环节的难易程度以及在制剂制备和评价环节的可行性[9]，如某些辅料的合成条件苛刻、合成周期长，不利于在有限时间内完成实验；某些制剂的制备和评价较为烦琐，难度大，或者需要特殊的设备等，都不利于该类实验的开展，如纳米载体制剂和靶向制剂等，需要专门的仪器和技术。最后，由于高分子合成产物的不确定性，如何得到良好的实验结果，让学生从结果中理解药用高分子合成控制条件的合理性和必要性，以及在具体应用中的差异性[10]，前期对实验条件的摸索至关重要，需要实验负责人员在前期反应原料的采购、反应条件的摸索及后续评价的方法方面建立标准化的操作流程，便于学生顺利实验。

四、创新性实验设计范例

（一）聚乙烯醇的合成用于口服膜剂及制剂评价

聚乙烯醇是一种重要的水溶性辅料，在口服片剂、口服膜剂中可作为黏合剂或成膜材料，还可作为液体制剂的增稠剂等。该聚合物合成的条件较为简单，反应条件温和，适合于学生实验。后期可通过醇解度等参数的控制，制备不同醇解度的聚乙烯醇，让学生理解不同醇解度对该类辅料水溶性等性质的影响。

利用单体乙酸乙烯酯，在甲醇中以偶氮二异丁腈为引发剂合成聚乙酸乙烯酯，反应温度控制在66℃～68℃，聚合反应时间控制在6 h～8 h内。不同组学生的醇解反应用氢氧化钠浓度不同。将聚乙酸乙烯酯中分别滴加0.5%和2%的氢氧化钠溶液，在0℃～20℃下搅拌反应0.5小时，反应结束后用醋酸中和残留的碱，然后用脱盐水洗涤，洗涤后固液分离后干燥得到聚乙烯醇。

聚合物的表征：醇解度的測定，利用核磁法，在308 K条件下，以DMSO为溶剂，在δ 4.7～5.2 ppm化学位移内对聚乙烯醇中乙酸乙烯单元中的CH进行定量，在δ3.4～4.1 ppm化学位移范围内，为乙烯醇单元中的CH峰，根据二者的关系计算醇解度。聚合物的水溶性：利用等量的水，将聚乙烯醇按照质量递增的方式加入定量水中，考察其水溶性及不同醇解度聚乙烯醇的水溶性。

制剂的制备：将双氯芬酸钠（0.2g）与聚乙烯醇（1.8g）溶解于5 mL水中，搅拌均匀后注入模具中，制备厚度为150 μm的口服膜剂。考察膜剂的释放行为，将膜剂置入人工唾液中，分别在30s，1min，2 min，4 min，8 min，12 min进行取样，测定药物的溶出行为，考察不同醇解度的聚乙烯醇的溶出速度。

（二）聚丙烯酸的合成用于经皮给药贴剂及贴剂的评价

经皮给药贴剂作为目前新兴的研究领域，其关键辅料——聚丙烯酸酯压敏胶的合成受到广泛关注。由于聚丙烯酸酯类压敏胶的合成是利用自由基聚合反应，合成步骤简单可控，成功率高，适合于学生实验。利用不同比例的丙烯酸和丙烯酸异辛酯、以偶氮二异丁腈作为引发剂，单体同等重量的乙酸乙酯作为溶剂进行自由基聚合反应，合成单体成分具有组间差异的聚丙烯酸酯压敏胶。其中，丙烯酸和丙烯酸异辛酯两种单体的重量比例设计为两种：5%和95%，10%和90%。按照学生分组合成两种聚丙烯酸酯压敏胶，每组四名学生。利用乙酸乙酯将合成的聚丙烯酸酯压敏胶固含量调整至40%。

聚合物性质的表征：利用溶剂挥发法测定压敏胶溶液的固含量。平均分子量的确定：利用葡聚糖凝胶色谱法，四氢呋喃为溶剂，配制系列标准品溶液后，再对合成的聚合物进行测定，可得到重均分子量、数均分子量、高分子的多分散系数等重要参数。利用差式扫描量热仪测定聚丙烯酸酯压敏胶的玻璃化转变温度，旋转粘度计测定高分子的粘度。

利用溶剂挥发法制备双氯芬酸钠贴剂，载药量为5%，考察药物的释放行为，同时根据单体配比的不同、玻璃化转变温度等参数的差异，探讨双氯酚酸药物释放行为的差异，为该类高分子材料的应用提供基础。同时根据得到的规律探讨如何设计合成具有高释药性能的聚丙烯酸酯高分子材料，为学生今后应用该类材料提供理论和实践创新基础[11]。

（三）离子交换树脂的合成用于缓控释给药制剂及药物释放的评价

离子交换树脂在药剂学中的应用较为广泛，普遍应用于药物的掩味及缓控释制剂中。其中的离子交换树脂作为药物的载体，是缓控释制剂中的重要材料。该反应条件温和、聚合反应成功率高，是学生实验的理想模型。以苯乙烯为单体，二乙烯苯为交联剂，过氧化苯甲酰为引发剂进行悬浮聚合反应，以硫酸作为原料进行磺化反应，制备原料阳离子型离子交换树脂球形颗粒。以双氯酚酸钠为模型药，制备药物-阳离子交换树脂复合物。探讨双氯芬酸钠在阳离子交换树脂的载药和释药情况，让学生利用两种药物的装载药物行为理解阳离子交换树脂与阴离子交换树脂应用范围的不同，同时考察药物在pH=2.2盐酸溶液中的释放行为，让学生理解离子交换树脂的工作原理[12]。

五、创新实验设计的特点

第一，本文中选择了三种具有代表性的高分子材料，分别为聚乙烯醇类、聚丙烯酸酯类和聚苯乙烯类，涵盖了自由基聚合、溶液聚合、悬浮聚合等较为重要的知识点。同时，从药剂学的角度看，也涵盖了口服递药制剂、皮肤递药制剂和缓控释递药制剂这三大类基础给药方向，具有一定的代表性和实用性。第二，三种高分子在各自领域具有广泛应用，具有一定的代表性。其中聚乙烯醇类在口服制剂、外用制剂和缓控释制剂中应用范围较广；聚丙烯酸酯类聚合物在经皮给药制剂中的应用最为广泛，也是目前比较受关注的一类聚合物，对大部分药物都具有良好的相容性和释放性能；交联聚苯乙烯也是离子交换树脂的最重要辅料之一。第三，实验设计基本分为高分子合成、高分子表征和制剂设计评价三个环节，让学生体会高分子应用于制剂的整个流程，便于形成系统性知识。第四，本文设计的实验中选择了双氯芬酸钠作为模型药物，该药物可作为口服给药制剂、经皮给药制剂和缓控释制剂的药物，应用广泛，与实际应用相符。可利用紫外检测器测定药物在溶出介质中的浓度，简便易行，门槛低。第五，也是较为重要的一点，利用高分子材料合成条件和原料的差异，制备不同成分的高分子材料，在学生进行表征和应用时，能够切实感受到由于高分子结构差异所带来的理化性质的差异和制剂学性质的差异，为学生对该类辅料的设计与改性提供思路和借鉴，提高学生的综合创新能力。

六、构建药用高分子材料学创新实验的意义

（一）培养学生的自主学习能力

利用药用高分子课程的教学资源，包括课程课件、教学大纲、知识点总结、微课视频[13]、课程录像和课后习题及解析等，使学生能够形成系统性的药用高分子材料知识体系。在此基础上设计创新性实验，通过分子合成原料和条件的不同，让学生理解药用高分子辅料的基本工作原理及在药剂学实践中的具体应用，进一步深化理论知识的学习，做到学以致用。通过对实验现象的分析，培养学生独立自主的学习习惯。

（二）培养学生理论与实践相结合的能力

在实验课设计中，对药用高分子的合成、表征、制剂制备及制剂的评价进行系列设计，让学生完整地完成从高分子设计到制剂设计，再到制剂评价这三大部分内容，让学生能够感受到从无到有的过程和结果，提高学生学习的成就感，有利于激发学生的学习兴趣。同时，让药用高分子材料真正用于药剂学的制剂设计中，并且能够从中探索到药用高分子材料的成分与性质的关系，为学生对药用高分子材料进行创新提供思路。

（三）培养学生的制剂设计能力

不论是药物还是药用高分子材料，从发现设计到研究开发成为安全、稳定、质量可控的产品，都需要大量的实验数据作为支撑。构建完整的药用高分子材料学教学体系，形成理论和实践相结合、相互渗透补充的药用高分子教学先进模式，促进学生理论和实践能力的同步提升。加强药用高分子学学科与药剂学课程的联系和作为药剂学基础学科之一的基础性作用。药用高分子材料作为重要的辅料，与药剂学的联系也是药用高分子辅料学习的重点和难点。因此，本课题注重药用高分子在药剂学中的应用，在课程体系安排和实验设计的方向上，引导学生不仅要掌握高分子的基本性质，还要灵活应用于药剂学中，为制剂服务。发挥药用高分子在药剂学中的基础性作用，使学生学以致用，体现实践教学的目的和原则。

（四）培养学生独立自主的创新精神和工匠精神

大多数新的制剂或相关理论的创新都离不开药用高分子材料学的进步，从混合式教学平台中的诸多实例中能够让学生明白实践的意义以及对药学的贡献，唯有新的药用高分子材料的合成及相关理论的突破才会给制剂学的进步提供动力。同时，药用高分子材料的质量也是制剂安全性和有效性的基础，如何合成及评价药用高分子辅料，是保证药品安全性的第一步。通过本课程相关创新实验的构建，能够培养学生独立自主的学习精神，激发学生勇于开拓创新的热情，以及作为制药行业一分子的责任与担当。

七、结语

通过以创新性实验设计为基础构建药用高分子材料学创新实验，能够有效提高学生对该课程的兴趣，克服学生高分子化学基础薄弱、药剂学及药学相关知识运用不熟练的问题。也解决了该课程的诸多教学难题，如教学时间相对较短、知识体系庞大、学生不适应相关知识的实践应用问题。同时能够引导学生形成独立自主学习、独立思考问题和解决应用难题的习惯，从而达到该课程理论结合实践的初衷和教学目的。

参考文献：

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［3］［6］徐剑，刘文，张永萍，等.药用高分子材料学实验教学体会［J］.贵阳中医学院学报，2014，36（4）.

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［7］李祎，黄德馨.一流本科课程建设契机下高分子专业综合创新实验探索［J］.高分子通报，2022（7）.

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［13］孙淑萍.药用高分子材料学课程微实验的应用初探［J］.广州化工，2020，48（1）.

◎编辑 马燕萍