类风湿性关节炎患者血脂和炎性指标的关系

焦 薇,虞春晓,陈惠媛,谭媛芳,范秋颖,杨伟明,陈娟娟

(1.南昌大学a.第二附属医院检验科;b.公共卫生学院;2.江西省检验医学重点实验室,南昌 330006)

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性进行性的自身免疫性疾病,以炎症、滑膜增生以及细胞和体液免疫反应异常为主要特点。在全球范围内,RA的患病率为0.5%～1%[1],其发病率受环境和遗传因素等多种因素影响,并且在不同的地区以及人群中呈现差异[2];在我国,心血管疾病作为RA患者较为常见的并发症,是RA除合并感染外的第二大死亡原因,约占因RA死亡患者的10%～30%,可导致RA患者过早死亡和猝死[3]。RA患者的心血管疾病的发病风险约为正常人群的150%[4]。有研究[5]表明,RA患者心血管疾病的发病风险较高可能是由于疾病活动度和其带来的积累负担造成。

炎症现在被认为是动脉粥样硬化产生的关键机制。白介素1(IL-1)作为一种在炎症反应中起关键作用的细胞因子,参与免疫细胞的招募和激活。有研究[6]发现,IL-1阻滞剂可以显著降低心血管疾病的发病风险。另外,在普通人群中,血脂异常与心血管疾病风险的增加有关,特别是高水平的总胆固醇(TC)、低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及TC/HDL-C比值。然而,尽管活动期RA患者心血管疾病风险升高[7],但其血清TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和HDL-C水平却可能低于健康人群[8]。相反,生物制剂的使用在降低RA患者全身炎症水平的同时,还可以增加高风险斑块稳定性和抑制动脉斑块形成,从而降低心血管疾病发病风险,但血脂水平的升高却与炎症的下降相一致[9]。因此,血脂作为传统心血管疾病危险因素,并不能完全解释RA患者心血管病死率的增加。RA的炎症反应似乎是导致心血管风险增加的主要因素[10]。本研究旨在通过排除引起血脂变化和炎症的其他影响因素,明确RA患者炎症与血脂的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年7月在南昌大学第二附属医院诊治的RA患者132例(RA组),其中男24例、女108例,年龄18～81岁、平均(52.14±13.67)岁;同时选取同期健康体检者127例为对照组,其中男28例、女99例,年龄17～81岁、平均(53.26±12.18)岁。RA组纳入标准：1)符合2010年美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)RA分类诊断标准;2)临床诊断明确;3)实验室指标资料完整。RA组和对照组排除标准：1)合并肿瘤、其他自身免疫病;2)重要脏器功能异常(肾衰竭、肝功能不全等);3)合并内分泌疾病;4)糖尿病;5)近3个月内服用糖皮质激素治疗或其他影响观察指标的药物;6)近期感染、手术;7)极端血脂值的样本。本研究通过本院医学伦理委员会的审核批准,受试者均签署了知情同意书。

1.2 血脂与炎症指标检测

采集RA患者及健康受试者清晨空腹静脉血5 mL,室温静置30 min,以1026 g离心15 min,取上清液。使用全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司,型号：AU5800)检测血脂水平[包括TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇(NHDL-C)、LDL-C];采用速率散射比浊法检测RA患者炎症指标C反应蛋白(CRP)水平。以上操作均严格按照南昌大学第二附属医院实验室标准操作程序及说明书执行。

1.3 RA患者疾病活动度评分

采用DAS28-CRP对疾病活动度进行评分,检查RA患者的双膝、双肩、双肘、双腕、双手掌指关节、双手近指关节,并统计在这28个关节中的压痛及肿胀关节的个数,同时收集患者的CRP数据。DAS28-CRP计算公式：DAS28-CRP=[0.56×SQRT(TJC28)+0.28×SQRT(SJC28)+0.36×ln(CRP+1)]×1.10+1.15(SQRT：根号;TJC：压痛关节数;SJC：肿胀关节数)。DAS28-CRP评分越高,提示疾病活动度越高,DAS28-CRP评分<2.6分提示病情缓解,2.6～3.2分提示轻微疾病活动,>3.2～5.1分提示中度疾病活动,>5.1分提示重度疾病活动。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 RA组和对照组各观察指标比较

2组受试者的性别、年龄、血清TG与LDL-C水平、TC/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值比较差异均无统计学意义(P>0.05);RA组血清TC、HDL-C、NHDL-C水平明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 RA组和对照组各观察指标比较

2.2 RA患者CRP正常组与CRP异常组各观察指标比较

按血清CRP水平将132例RA患者分为CRP异常组84例与CRP正常组48例。2组患者的性别,年龄,血清TG、LDL-C、NHDL-C水平,TC/HDL-C比值比较差异均无统计学意义(P>0.05);CRP正常组血清TC、HDL-C水平明显高于CRP异常组,而LDL-C/HDL-C比值明显低于CRP异常组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 RA患者CRP正常组与CRP异常组各观察指标比较

2.3 CRP值、DAS28-CRP评分与血脂指标的相关性分析

Spearman相关性分析显示,血清TC、HDL-C、NHDL-C水平与CRP值呈显著负相关(P<0.05),血清TC、TG、HDL-C、NHDL-C水平与DAS28-CRP评分呈显著负相关(P<0.05),见表3。

表3 CRP值、DAS28-CRP评分与血脂指标的相关性分析

3 讨论

欧洲抗风湿病联盟建议对RA患者应该评估其心血管疾病的发病风险,但因其炎症对血脂的影响,使得在RA患者中较低的血脂水平与较高的心血管疾病风险不相符,这种现象被称为“脂质悖论”。在本研究中,CRP值、DAS28-CRP评分与血脂指标的相关性分析结果提示炎症作为RA血脂悖论的原因,即在RA患者中高水平的全身炎症会降低血脂水平。这一发现与RA治疗对血脂水平影响的研究和RA脂质动力学研究结果是一致的[9-12]。有研究[13]证实在RA发生发展和全身炎症中IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)起重要作用,而其他细胞因子可能不那么重要,如IL-1和各种淋巴因子。在RA患者中,针对IL-6或TNF-α的治疗,可以提高循环脂质水平,特别是在治疗的早期阶段[9]。治疗后由于肝分泌受阻,CRP明显下降[11]。托法替尼作为JAK-STAT抑制剂,能够抑制参与炎症瀑布的多种细胞因子受体的细胞内信号传导。托法替尼作为RA新型的治疗药物,已被证实能够降低IL-6水平。在CHARLES SCHOEMAN等[10]的研究中,对托法替尼治疗前和治疗6周后的RA患者注射13C标记的胆固醇和亮氨酸进行同位素示踪,分析胆固醇和脂蛋白的代谢,结果显示,在基线水平时,RA患者的胆固醇分解代谢率高于健康对照组,而胆固醇酯合成率、胆固醇酯转运蛋白、HDL相关载脂蛋白A-I(Apo A-I)分解代谢率和LDL-相关载脂蛋白B(Apo B)分解代谢率均无差异,而托法替尼治疗可以降低胆固醇分解代谢率,使血脂水平升高。同样,ROBERTSON等[12]进行的脂质动力学研究结果也与上述结果相似,IL-6阻断剂仍然能够降低LDL-C分解速率,从而提高LDL-C水平,而且LDL-C分解速率与CRP呈正相关。综上所述,在RA血脂水平的动态学研究中,导致类风湿性关节炎患者血脂异常的机制为炎症水平升高致使脂质分解代谢率升高,从而使血脂降低,但是药物治疗可以逆转炎症对血脂的不利影响。结合本研究RA患者血清TC、HDL-C、NHDL-C水平与CRP值呈显著负相关的结果,考虑炎症导致类风湿性关节炎患者血脂水平下降的可能性大。

LDL-C作为传统的心血管疾病的风险因子,在心血管疾病发病风险显著高于正常人群的RA中受到广泛关注。本研究也试图对LDL-C的研究结果进行进一步解释。在本研究中,对RA患者的LDL-C水平与健康对照组的LDL-C水平进行Mann-WhitneyU检验,结果为P=0.077,与0.05接近,如果扩大样本量,RA患者的LDL-C水平可能会低于正常水平,因为在RA患者中LDL-C水平具有高度异质性。同时,在本研究中,CRP值、DAS28-CRP评分与LDL-C的Spearman相关性分析结果均表示不相关,这种不相关的关系可能源于RA患者的LDL-C水平具有高度异质性。LDL-C的异质性体现在基因对LDL-C的影响上,PARK等[14-15]的研究揭示LDL-C基因在RA中既会导致血脂水平的升高,又与RA的疾病发生发展相关,如提高RA的炎症水平。PARK等[14-15]按血脂水平对RA患者进行分组,在高水平的LDL-C和TG组中,RA患者的CRP和红细胞沉降率(ESR)水平较其他组高,且2年后的影像学进展的风险比其他组高5.6倍;而且依据调节LDL-C的单核苷酸多态性(SNP)建立的多基因风险评分结果显示,携带更多不利LDL-C等位基因会导致LDL-C水平升高,会影响RA的易感性和疾病的发生发展,是RA影像学进展的独立危险因素。而且,LIAO等[16]依据44种非人类白细胞抗原(HLA)RA等位基因建立了RA基因风险评分,以及依据11种LDL等位基因建立LDL基因风险评分,并且发现RA基因风险评分每升高1个单位与LDL降低0.01 mmol·L-1相关,LDL-C基因在类风湿性关节炎中仍然能够升高LDL-C。在RA中,LDL基因和非HLA RA等位基因两者对LDL-C水平相反的影响可能是造成LDL-C水平具有高度异质性的原因。

异常血脂,特别是高水平的TC、LDL-C、TC/HDL-C比值和低水平的HDL-C普通人群心血管风险的增加相一致。其中TC/HDL-C比值是预测未来心血管疾病风险的关键指标。类风湿性关节炎患者,特别是在疾病活跃度高的患者中,TC、LDL-C和HDL-C水平较低,这导致了心血管疾病风险的悖论[17]。炎症本身是一种重要的心血管风险因素[7],似乎会改变脂质分布,而HDL-C相较于TC似乎更容易受到炎症的影响。因此,TC/HDL-C比值被认为是比TC更有效地心血管风险评估指标,因为较低的HDL-C可以部分纠正TC计算的逆心血管疾病(CVD)风险,被认为是类风湿性关节炎脂质相关风险最稳定的标志物。然而,这种校正是有限的,TC/HDL-C似乎也不能评估心血管疾病的风险[18],其稳定的特性可能低估了类风湿性关节炎的心血管风险。以前的研究结果[17-18]在TC/HDL-C比值与RA心血管风险之间的关系中出现了相互矛盾的结果,这可能是由于不同炎症负荷下患者的血脂具有差异性所产生。在本研究中,RA患者的TC/HDL-C比值与对照组相比差异无统计学意义,而且似乎不受炎症的影响。

此外,炎症对血脂的影响可能会改变临床对心血管疾病的危险性的评估,炎症指标如CRP和DAS28-CRP与血脂的关系表明,根据血脂计算的心血管疾病的评估具有不可靠性。在本研究中,血脂浓度与CRP、DAS28-CRP呈负相关。此外,ORR等[19]的研究表示CRP比ESR和DAS28-CRP能更可靠地评价滑膜炎症。因此,炎症指标,尤其是CRP,可以揭示炎症对脂质水平的影响,提醒在临床中应注意RA全身炎症所带来的低血脂水平。本研究的局限性在于首先为了控制其他可能影响血脂的因素,样本量相对较小,在这项回顾性研究中可能会出现选择性偏差,并影响研究结果。其次,本次研究受横断面研究限制,不能直接揭露炎症对血脂水平的影响所带来的对心血管疾病风险评估的准确性以及炎症本身对心血管疾病的影响。在以后的研究中,增大研究的样本量可以在一定程度上降低选择性偏差,从而使结果更准确。并且除纳入常见的血脂指标外,其他指标如Apo A-I、Apo B、血清淀粉样蛋白A和分泌型磷脂酶A2IIA等指标也可纳入研究分析,为RA心血管疾病预防和管理提供参考。

综上所述,类风湿性关节炎患者的血脂水平与炎症密切相关。疾病活动性高以及全身炎症水平高的类风湿性关节炎患者的血脂水平较低,CRP作为临床常用的评价RA患者全身炎症水平的炎性指标,能一定程度上反映全身炎症水平对血脂的影响。