炎琥宁的药理作用及应用研究进展

胡媛，胡燕，孙晓英，姚玲，徐庆辉，武静静，司鹏，柯仲成,5※

（1.黄山市产品质量检验研究院，安徽 黄山 245000；2.黄山市知识产权公共服务中心，安徽 黄山 245000；3.黄山学院中药功效成分与健康技术研究中心，安徽 黄山 245041；4.黄山中皇制药有限公司，安徽 黄山 245000；5.南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023）

炎琥宁系穿心莲提取物穿心莲内酯的衍生物，是其经酯化、脱水和成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有抗炎、抗菌、抗病毒和调节免疫等生物活性，是儿科常用药物之一。现阶段，炎琥宁的制剂产品仅为注射剂，适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，但患者安全性和顺应性都偏低。因此，明确药物疗效及作用机制，分析不良反应的发生机制，制定有效可靠的分析方法，建立科学合理的质控标准，开发方便高效的药物剂型，使炎琥宁有更好应用于临床的基础，但相关研究还不够深入，研究还不够系统。为此，通过对炎琥宁的药理作用、临床应用和制剂设计等方面的研究进行归纳，尝试分析炎琥宁应用中存在的问题，旨为炎琥宁更好的应用于临床提供借鉴。

1 药理作用

不同的化学结构会直接影响药物疗效的高低和作用机制，深入的药理研究有助于阐明药物作用机制，促进药物的内涵建设和合理应用。现阶段，炎琥宁药理研究主要涉及抗炎、解热、抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等方面。

1.1 抗炎作用

炎症介质是参与、介导炎症反应的化学因子，在炎症发生和发展中起着重要作用，抑制炎症介质是治疗炎症性疾病的一种有效策略。白细胞介素-6（IL-6）、C-反应蛋白（hs-CRP）是机体中重要的促炎因子，其水平升高与机体炎性反应密切相关。范中娥等[1]发现炎琥宁可显著降低IL-6 和hs-CRP 水平，起到治疗小儿病毒性肺炎作用；梁璐等[2]发现炎琥宁对白细胞介素-1（IL-1 ）、白细胞介素-6（IL-6 ）和肿瘤坏死因子-（TNF- ）有明显抑制作用，且能改善急性咽炎的病理变化。另外，转录因子NF- B（nuclear factor kappa-B）作为一个关键性的核转录因子，可进一步促进炎症因子的产生，从而诱导细胞凋亡[3,4]。李志宏等[5]观察炎琥宁对挤压综合征大鼠的影响，发现炎琥宁可降低NFB 信使RNA（mRNA）表达，减轻大鼠炎症反应，减少肾脏损伤。

1.2 解热作用

当机体受到外源性致热物刺激，释放TNF- 、IL-1及IL-6 等因子，作为内生致热原作用于下丘脑前部的体温调节中枢，诱导前列腺素E2（PGE2）、环磷酸腺苷（cAMP）等介质释放，使体温调定点升高致机体发热。Tang等[6]研究发现，脂多糖（LPS）能诱导单核细胞释放TNF- ，且IL-1 和IL-6 基因的敲除能影响发热现象，表明LPS 可通过IL-1 和IL-6 等信号传导引起发热。刘用国等[7]通过建立家兔LPS 发热模型，发现炎琥宁能抑制家兔血清中的IL-6、cAMP 和PGE2 增加以及下丘脑中cAMP和PGE2的释放，具有较好的解热作用。

1.3 抗病毒作用

呼吸道合胞病毒（RSV）是引发全球婴幼儿及老年人下呼吸道感染的主要病毒之一，也是引起支气管哮喘发生的重要病因。黄可飞等[8]利用炎琥宁干预RSV感染小鼠后，发现小鼠肺组织炎性损伤获得一定恢复，RSV 载量显著下降。EB 病毒（epstein-barr virus,EBv）与鼻咽癌和淋巴瘤等多种疾病有关，刘晓红等[9]对炎琥宁抑制EB 病毒早期抗原表达进行考察，发现炎琥宁对Raji 细胞EB 病毒抗原表达有明显的抑制作用，且作用较阿昔洛韦更强。

1.4 免疫调节作用

外源性抗原递呈过程中，激活T 淋巴细胞诱导免疫调节，其功能主要取决于T 淋巴细胞总值（CD3+）及其亚群（CD4+和CD8+）的相对组成。重症病毒性感染患儿体内出现细胞免疫功能调节异常，表现为CD3+和CD4+水平降低，CD8+水平上升，CD3+/CD4+比例失衡[10]。炎琥宁注射液联合利巴韦林治疗小儿病毒性肺炎，可使CD4+/CD8+、CD4+亚群（Th1）/CD4+亚群（Th2）水平上升，从而提高病毒性肺炎的治疗效果[2]。在支气管哮喘患者对变应原的过敏反应中，机体会产生免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白E（IgE）等免疫球蛋白，参与全身或局部的免疫调节[11]。徐会荣[12]发现炎琥宁能提高儿童哮喘患者血清中IgA 和IgG 含量而减少IgE 含量，以提高机体的免疫能力。

1.5 其他作用

抗肿瘤作用可通过凋亡诱导、周期阻滞和激活泛素蛋白酶体介导的蛋白降解等途径，达到抑制细胞增殖的作用[13]。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞调控机制中起关键作用。俞晓艳等[14]发现炎琥宁能浓度依赖性地抑制细胞增殖，抑制CDK4 与CDK6 的mRNA 的表达。

α-葡萄糖苷酶抑制剂，可通过抑制葡萄糖苷键断裂而减少葡萄糖的释放和吸收，可作为糖尿病患者的治疗药物。徐俊等[15]利用体外酶促反应测定炎琥宁对-葡萄糖苷酶的抑制活性，显示炎琥宁在体外对α-葡萄糖苷酶具有明显的非竞争性抑制作用。

白念珠菌是临床最常见的致病性真菌，可引起多种浅表及深部真菌感染性疾病。施高翔等[16]构建白念珠菌生物膜大鼠皮下导管模型，当炎琥宁腹腔注射治疗后，能降低导管片上的菌落数，减少白念珠菌对大鼠体内导管的黏附，可下调白念珠菌黏附相关基因（ALS1、ALS3 和HWP1）的表达，说明炎琥宁具有治疗相关感染性疾病的潜力。

综上，炎琥宁药理研究主要集中在抗炎、解热以及免疫调节上，见表1 和图1，与穿心莲内酯药理作用可能相似。穿心莲内酯的抗炎作用已经被证实与Toll 样受体4（TLR4）/NF- B、Janus 酪氨酸蛋白激酶2/信号转导和转录激活因子3（JAK2/STAT3）、Notch 信号受体1（Notch1）/蛋白激酶B（Akt）/NF- B等信号通路有关[17]，但炎琥宁是否能在调节hs-CRP 时，影响其他急性期蛋白（纤维蛋白原和铁蛋白）水平，炎琥宁是否同穿心莲内酯一样，可调控细胞周期相关因子CXCR3 发挥抗炎作用[18]，需要进一步研究。

图1 炎琥宁的主要药理作用机制图Fig.1 Key pharmacological action and mechanism of Yanhuning

表1 炎琥宁的药理作用及机制Table 1 Pharmacological action and mechanism of Yanhuning

2 临床应用及不良反应

2.1 临床应用

在药理研究基础上，临床工作者结合使用情况，开展了较多单用或联用的临床研究和Meta 分析，主要集中在支气管炎、肺炎和肠炎等，病人以儿童居多。

2.1.1 支气管炎及肺炎 支气管炎和肺炎是常见呼吸系统疾病，伴随出现咳嗽、咳痰等症状，其发病也多与病毒、细菌感染有关。炎琥宁在治疗小儿急性支气管炎、小儿病毒性肺炎时取得较好的治疗效果[19-21]。此外，Meta 分析显示：炎琥宁注射液在治疗病毒性肺炎时，可显著缩短发热时间，减轻患者咳嗽症状，加速肺啰音消失[22,23]；炎琥宁在治疗小儿急性上呼吸道感染时，退热时间、咽肿消退时间、鼻塞流鼻涕消退时间、止咳缓解时间和咽部充血消退时间等方面，都明显优于对照组[24]。

同时，卢小青[25]发现炎琥宁联合头孢呋辛治疗急性支气管炎，可降低患者发热消退时间、咳嗽消失时间；徐会荣[12]发现辅舒酮联用炎琥宁，可改善支气管哮喘患儿肺部症状，并显著提高IgA、IgG 和降低IgE；毛晟辉[26]发现利巴韦林联用炎琥宁治疗呼吸道腺病毒感染，可改善患者呼吸、咳嗽等临床症状，降低TNF-和IL-6 等炎性因子；董孝云等[27]发现磷酸奥司他韦联合炎琥宁在治疗儿童流感病毒感染，可改善淋巴细胞亚群比例，提高免疫功能，改善临床症状。

2.1.2 手足口病 手足口病是由肠道病毒引起的传染性疾病，炎琥宁是常用治疗药物之一。朱庆龄等[28]发现炎琥宁治疗小儿疱疹性咽峡炎时，在总有效率、退热时间和疱疹消退时间等指标改善上都优于利巴韦林。陈富超等[29]在治疗手足口病时，发现，炎琥宁相比利巴韦林，在有效率、退热时间和疱疹消退时间等方面都具有优势。

罗钦宏等[30]发现炎琥宁可改善利巴韦林治疗手足口病的总有效率、退热时间、疱疹消退时间和溃疡消退时间等，提高治疗效果；陈明双等[31]利用炎琥宁联合干扰素治疗手足口病时，发现患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、磷酸肌酸激酶（CK）及磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平均降低，且IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于单独使用干扰素组；廖洪斌等[32]发现炎琥宁联合干扰素治疗手足口病，发现疱疹、体温、溃疡和食欲恢复时间均短于利巴韦林组；这些研究表明，炎琥宁在手足口病治疗上具有一定潜力，但联合用药可进一步提高治疗潜力。

2.1.3 其他应用 病毒性肠炎临床表现为腹鸣、发热、呕吐和腹泻，易引发电解质紊乱、脱水等并发症。邵明斌等[33]利用炎琥宁注射液辅以小儿推拿治疗轮状病毒性肠炎，总有效率为100%；易生[34]利用炎琥宁联合使用盐酸小檗碱治疗小儿病毒性肠炎，总有效率为91%。

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒造成的急性呼吸道传染疾病，患者一般以腮腺肿胀及疼痛为主要临床表现。曾琼花[35]对流行性腮腺炎进行治疗时，发现炎琥宁静脉滴注的总有效率为83.33%，高于利巴韦林的66.67%，临床症状消失也较快。

急性心内膜炎是致病微生物刺激心瓣膜和心内膜引发炎症反应性疾病。周沫等[36]利用炎琥宁联用头孢替唑钠治疗急性心内膜炎，发现血清肌钙蛋白（cTn）、降钙素原（PCT）和红细胞沉降率（ESR）明显降低。

类风湿关节炎是一种以滑膜和关节外病变为主要临床表现的人体自身免疫疾病。郭中华[37]在治疗类风湿关节炎时，发现炎琥宁注射液可以明显降低来氟米特的治疗周期，且总有效率提升至94.12%。

综上，临床研究重点关注单用或联用炎琥宁的治疗作用（表2）。联合使用利巴韦林、头孢呋辛等药物，能优化支气管炎、肺炎和肠炎的治疗进程，提高治疗效果，增加有效率。对于腮腺炎等临床研究则相对较少，关注的是单用炎琥宁对生化指标、临床症状的调节作用，未开展联合用药的效果评价。

表2 炎琥宁的临床应用及治疗效果Table 2 Clinical application and therapeutic effect of Yanhuning

2.2 不良反应

炎琥宁的药理作用明确，临床应用较为广泛，但也存在较多的过敏、胃肠道和血液系统反应等报道，见表3。

表3 炎琥宁的不良反应情况Table 3 Adverse reactions of Yanhuning

使用炎琥宁进行治疗会发生一些不良反应，但各研究报道差异不同，分析原因主要有两方面：一方面是不良反应纳入标准不够统一，涉及过敏反应、血液系统反应及胃肠道反应等，导致不同研究者对不良反应的认定存在偏差；另一方面是炎琥宁临床使用时，药物剂量、给药方式、联合用药和患者年龄等具体情况存在明显不同。婴儿和少年不良反应发生率显著高于其他人群，静脉滴注的不良反应显著高于肌肉注射[36-38]。因此，建立统一评价体系，在区分不同使用情况的基础上，分析炎琥宁不良反应率，可为合理用药提供借鉴。

炎琥宁不良反应，主要是由所含蛋白质或生物大分子作为过敏原导致过敏反应[38]；炎琥宁降解产物对心、肝和肾等脏器存在着不同程度的损伤[41]。另外，联合用药是否会影响炎琥宁不良反应的发生，是一个需要关注的问题，程帆在对喜炎平注射液稳定性的研究中发现，联合使用会导致不溶性微粒增加和体系pH变化，增加安全性风险[42]。值得注意的是，炎琥宁所致不良反应在15 岁以下儿童发生率偏高，主要是注射用炎琥宁在小儿病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治疗中具有更高的使用频率，同时也由于小儿免疫系统和肝肾功能尚未发育完全，对药物的敏感性和耐受性不等同于成年人。因此，在炎琥宁的临床使用中，应注重观察患儿的用药反应。在保证药效前提下，如何降低药物不良反应，优化临床给药剂量或联合用药是一方面，另一方面需要利用先进制剂技术，开发安全性更高的炎琥宁制剂。

3 制剂设计

为满足临床需求，许多药物都有多种剂型，而炎琥宁现阶段仅有注射剂，类型单一。由于其在儿科治疗使用广泛，炎琥宁注射液的使用频率较高，但小儿肝肾功能尚未健全和注射液自身不足，容易发生不良反应。因而，开发更安全的炎琥宁制剂，具有较好的应用前景，受到医药工作者的极大关注。

3.1 口服制剂

炎琥宁酸碱条件下易发生降解，制成普通制剂口服后易被胃酸破坏，生物利用度低，制成肠溶制剂，不仅可以提高安全性，还可防止其在胃肠道的破坏，改善体内吸收。

高燕[43]以MCC 和二氧化硅为基本辅料，采用挤出 滚圆法制备炎琥宁丸芯，再用乙基纤维素和Eudragit L 为混合包衣材料制备炎琥宁肠溶微丸。药动学研究发现，2.5 h 后血浆中开始检测出药物，5 h 达到药物峰浓度为3.02g/mL，说明炎琥宁肠溶微丸具备小肠定位释放特性。徐淼等[44]以微晶纤维素为填充剂，以Eudragit L30D 水分散体为包衣材料，制备炎琥宁肠溶微丸，发现其在人工胃液（pH=1.0）中释放度＜10%，在人工肠液（pH = 6.8）中2 h 累积释放大于80%。司鹏等[45]研发的炎琥宁肠溶干混悬剂，质量稳定、混悬效果好，避免了炎琥宁受胃酸的破坏，药物在肠液中能迅速释放和吸收。

3.2 非口服制剂

目前，非口服制剂仍然以注射途径为主，常规注射剂不能浓集药物在特定器官、组织，导致药物疗效打折和不良反应发生，靶向制剂可以避免此类问题。张娜等[46]以明胶为载体制备炎琥宁明胶微球，发现明胶微球外形圆整，平均粒径为17.14m，载药量为2.08%，包封率为70.94%，体内试验表明，炎琥宁明胶微球具有一定的肺靶向性。除注射给药外，郑滨兴等[47]利用多个成型材料研制了炎琥宁透皮微针，不仅可以保证炎琥宁稳定性，还能降低炎琥宁的不良反应。

在药物制剂研究过程中，需要进行药物的含量测定以及药物稳定性评价，高效液相色谱法[48]、紫外分光光度法[49]、近红外漫反射技术[50]等已被证实稳定可靠。另外，杨雪松等[48]发现炎琥宁/生理盐水在24 h内稳定性良好；在pH 为5~8 的溶液环境下相对稳定，在pH<5 和pH>8 的条件下降解程度加大。

4 结语与展望

炎琥宁具有抗炎、抗病毒、解热及免疫调节等作用，但未开展系统的信号通路研究，作用机制研究上仍然相对薄弱；单用或联合用药都体现出明显优势，这些作用与穿心莲内酯具有相似之处，同样可用于支气管肺炎、手口足病和肠炎等疾病的治疗，尤其在儿科有广泛应用。目前，仅有注射剂使用，易发生过敏反应、血细胞减少和胃肠道反应等不良反应，且发生率偏高，限制了炎琥宁更好的服务临床。一方面，不断完善现有炎琥宁注射液的用药方式，询问过敏史、关注用药过程，以提高药物疗效、减少临床不良反应；另一方面，在掌握炎琥宁理化性质的基础上，结合靶向和肠溶等新技术，设计开发安全和高效的药物制剂。

穿心莲内酯水溶性差，运用各种结构修饰或制剂技术[51,52]，不同程度的改善了穿心莲内酯生物利用度。炎琥宁是穿心莲内酯酯化、脱水得到的钠钾盐，水溶性获得极大改善，制备注射剂获得了较好的治疗效果，由于注射剂不良反应较多，开发安全性较好的口服制剂势在必行，肠溶制剂是一个较好的选择。然而，高水溶性会限制药物的体内吸收，遗憾的是，未有关于改善炎琥宁体内吸收的制剂研究，磷脂复合或脂质体技术[53,54]或许可以促进炎琥宁的体内吸收，是炎琥宁制剂研究中又一重点研究方向。