美洲丛林里的神秘箭毒

从银屑病、糖尿病到肢端肥大症、肺纤维化，从病理研究、药物研发到临床试验、上市审批，本书聚焦九种改变顽疾困局的新药，讲述科学家和制药团队动辄数十年的曲折探索，再现一场又一场转败为胜的科学战斗。

梁贵柏

本科毕业于复旦大学有机化学专业，20世纪80年代后期赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学并获博士学位，在康奈尔大学做博士后研究。在默沙东实验室工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。

考古学研究显示，早在冷兵器时代，我们的祖先就学会了在兵器上涂抹毒药。各种兵器的尖锐之处，如箭头、矛尖或刀锋等，都可以涂抹，以增加杀伤力。当时已经发现的各种毒药差不多都被用在了战争中，我们可以将其视为化学武器的雏形，因为致敌死亡的不再是刀枪的硬伤，而是进入牺牲者体内的化学物质。随着人类社会的进步，化学武器的使用已被全面禁止。截至2021年3月，已有193个国家签署了《禁止化学武器公约》，超过98%的化学武器库存已经被销毁，将化学物质用于战争的历史应该结束了。

虽然在历史上毒药被用于战争，但它们很少被用于狩猎。按理说，将毒药涂抹在弓箭或标枪头上也可以增加杀伤力，从而提高捕获猎物的成功率。但是，大家想过没有，被猎杀的动物是供大家食用的，被毒死的猎物你敢吃吗？如果捕获的猎物不能食用，狩猎就完全失去了意义。由此可见，用于狩猎的毒药必须与用于杀敌的毒药有一个非常本质的区别，即用于狩猎的毒药绝对不能影响猎物的可食性。这就对狩猎毒药的选用设置了非常苛刻的限制条件。许多毒药能轻易毒死猎物，但这些猎物即使经过烧烤也还是不能食用。

在大航海时期，重新发现了美洲大陆的欧洲探险家们在中南美洲的丛林部落中发现，当地的猎手在狩猎时会将一种神秘的毒药涂抹在箭头上。猎物被这种箭矢射中后，很快就会倒地死亡。更重要的是，这样捕获的猎物不需要特殊处理就可以直接食用，对人来说并没有毒性。因为毒药是涂抹在箭头上的，所以欧洲探险家把这种神秘的有毒物质称为“箭毒”（arrow poison）。但令他们不解的是，能让猎物中毒身亡的剧烈毒药为啥不会伤害到食用这些猎物的原住民呢？这引起了探险家们的强烈兴趣，他们开始用心研究箭毒的性质。

然而，当地猎手们使用的神秘箭毒并不容易获得，因为将它用于狩猎效果很好，许多部落都将它视为财富的象征，制作过程秘不外传，从而形成垄断，由此箭毒变得更加神秘。欧洲人关于箭毒（curare）最早的文字描述出现在1596年，但直到1780年才有了最初步的研究结果，并在1832年描述了箭毒马钱子的提炼过程。早期的一些关于箭毒的实验结果显示，在猎物中了箭毒之后，如果人工维持其呼吸，中毒的动物不但不会死去，还可以完全康复。1825年，英国自然学家查尔斯·沃特顿（Charles Waterton）描述了一项可重复的经典实验，他通过气管切开术和风箱实施人工呼吸，成功挽救了一头中了箭毒的母驴。沃特顿还将他在南美洲获得的少量箭毒植物带回了欧洲，经植物学家鉴定，这是马钱子属的一种，并被命名为“毒马钱子”（Strychnostoxifera）。

现在我们知道，有毒物质可以分成两大类：一类是人吃了之后会中毒的，英文叫poison，绝大多数是无机物，比如砒霜；另一类人吃了并不会中毒，只有进入血液之后才会中毒，英文叫venom，绝大多数是有机物，比如蛇毒。你应该已经猜到了：箭毒其实是一种venom，而不是poison，所以中了箭毒后死亡的猎物是可以食用的。生长在中国南方和东南亚各国的“见血封喉”树也是桑科箭毒木的一种，它的毒液必须“见血”才会“封喉”。

至关重要的神经肌肉接头

箭毒是从某种南美植物中提取的粗提物，可以说是真实世界里的“十香软筋散”。在后来的研究中，科学家发现，中了箭毒的猎物肌肉不再听使唤，很快就会瘫软倒地。而猎物之所以死亡，也是因为它们的呼吸肌停止了工作，肺部无法获得新鲜空气，窒息而死。

那么，箭毒是如何使肌肉“不听使唤”的呢？为了搞清楚这个问题，科学家做了长期的研究，不但搞清楚了箭毒的作用机理，而且阐明了我们的大脑和中枢神经系统是如何控制肌肉活动的。

人的身上一共有600多块肌肉，其中一些肌肉可以帮助你移动、抬腿伸臂或静坐，另一些可以帮助你消化食物、呼吸或看东西。肌肉可以分成三种不同的类型：骨骼肌（skeletal muscle）、心肌（cardiac muscle）和平滑肌（smooth muscle）。骨骼肌也叫横纹肌，是肌肉骨骼系统的一部分，它们通过肌腱附着在全身的骨骼上，支撑你的身体重量并帮助你移动。骨骼肌的收缩是受大脑控制的。心肌是组成心脏的肌肉，通过稳定的收缩保证全身的供血。与骨骼肌不同，心肌自主收缩，不受大脑控制。平滑肌是指很多脏器（比如肠、胃等）内部的肌肉，涉及生殖系统、泌尿系统和呼吸系统，这种类型的肌肉也是无须你控制即可发挥作用的。

1857年，法国生理学家克劳德·伯纳德发表的研究结果显示，箭毒的作用机制是干扰从运动神经到肌肉的信号传导，这种致命的干扰发生在神经末梢与肌肉的接头处。20世纪初，英国药理学家亨利·戴尔（Henry Dale）爵士首次发现了在神经末梢和肌肉之间传递信号的化学物质——乙酰胆碱（acetylcholine），并仔细研究了它的功能。隨后他和他的团队还从箭毒粗提物中分离出了筒箭毒碱（d-tubocurarine），确定了它的化学结构，并阐明了箭毒的作用机理就是干扰和阻遏神经与肌肉之间通过乙酰胆碱传递的信号。1936年，戴尔爵士获得了诺贝尔生理学或医学奖。