基于心肺运动试验评价达格列净对HFpEF患者的临床治疗效果

孙浩栋,柳景文,周建华*

0 引言

射血分数保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是心力衰竭的一个重要类型,发病率约占所有心力衰竭的50%[1]。随着人口老龄化及共患疾病的增多,HFpEF患病率有增长的趋势,且临床特点和预后不同于射血分数降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)。与其他类型心衰患者相比,HFpEF的患者中女性占比更多、年龄更大,高血压、心房颤动及慢性阻塞性肺疾病等合并症更常见[2]。HFpEF患者一直是心力衰竭的治疗难点之一,尚未发现有效改善患者不良预后及死亡率的药物。广泛用于HFrEF治疗且有效的药物并未在HFpEF治疗中显效[3],仅在存在明显体液潴留的患者中将利尿剂作为指南的Ⅰ类推荐。因此,在改善HFpEF患者临床预后及降低死亡率方面仍存在一定挑战。

心肺运动试验(CPET)能够动态、实时地检测机体氧耗量和二氧化碳排出量的变化,是无创检测运动耐力的金标准,可以客观量化心衰患者最大运动能力,对评估患者运动耐力、心衰严重程度及预后等具有指导意义[4]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂可选择性地抑制近曲肾小管对葡萄糖、钠离子的重吸收,通过渗透性利尿减轻液体潴留,给心衰患者带来获益。本研究选择心肺运动试验指标作为终点指标,探索达格列净对 HFpEF患者心肺运动试验指标的影响,为达格列净治疗HFpEF患者心血管终点事件的研究提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 预计选取2020年11月至2021年8月于青岛大学附属威海市中心医院心血管内科住院的HFpEF患者120例,研究期间失访、退出研究10人,最终入组110人,按照随机数字表法分为常规治疗组(n=54)、达格列净组(n=56)。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号:WHSZXYYKYLL-2020-34),所有患者均签署知情同意书。入选标准:①HFpEF诊断标准:参照2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南,符合下列3项标准,即有典型心力衰竭症状(NYHA心功能I～III 级)和/或体征、BNP≥35 ng/L、LVEF≥50%[5];②年龄18～80岁。排除标准:①存在达格列净禁忌,包括1型糖尿病、酮症酸中毒、药物过敏、妊娠或哺乳期妇女、eGFR≤45 ml/(min·1.73 m2);②存在CPET 禁忌证,包括但不限于冠心病症状不稳定、心衰失代偿期、未控制的心律失常、活动性心内膜炎、症状严重主动脉瓣狭窄、急性肺栓塞、急性心肌炎或心包炎、主动脉夹层、血压不稳定、电解质紊乱、精神疾病不配合等;③存在其他可能影响试验结果的疾病,如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、未控制的糖尿病等。

1.2 治疗方案 分组前所有患者均按照指南规范药物治疗(起始剂量:沙库巴曲缬沙坦50～100 mg,2次/d;卡托普利6.25 mg,3次/d;坎地沙坦4 mg,1次/d;琥珀酸美托洛尔23.75 mg,1次/d;螺内酯20 mg,1次/d,利尿剂量根据液体潴留情况调整),在心衰症状改善的基础上,达格列净组患者在常规治疗基础上给予达格列净10 mg口服,1次/d,根据患者血压、心率等耐受情况规范调整剂量。

1.3 观察指标 分组前及治疗6个月时对入选患者行血常规、肾功能、BNP、CPET、6分钟步行试验检查,血液标本检查送至本院检验科,CPET、6分钟步行试验检查于本院心脏康复科检测记录。

1.4 心肺运动试验操作流程 采用德国格莱特公司生产的心肺运动测试系统,选择功率递增负荷方案,运动过程中监测心电图、血压、心肺功能相关指标。被测试人员静息3 min,0负荷热身3 min,踏车转速控制在55～60转/min,然后根据受试者的年龄、性别、体重等个人功能状态情况,确定功率以10～25 W/min速度递增,功率递增期时间控制在8～12 min。直至患者完成极量运动或出现症状限制,记录CPET过程中的峰值摄氧量(VO2peak)、无氧阈值(AT)、峰值氧脉搏(peakVO2/HR)、二氧化碳通气当量斜率(VE/VCO2slope)等指标。运动提前终止指标:①存在心绞痛症状伴ST压低>2 mm[6];②ST压低>3 mm,ST抬高>1 mm[7];③收缩压>250 mmHg或舒张压>120 mmHg,收缩压较基线水平下降>20 mmHg;④出现血氧饱和度下降伴低氧血症症状;⑤严重的心律失常;⑥患者出现头晕、乏力等不适,要求停止运动。

1.5 随访 110例入组患者研究结束后继续服用药物,随访1年,随访方式包括电话、患者自行门诊随访及患者自觉不适时的实时随诊。记录两组患者发生心衰再住院、全因死亡、主要心血管不良事件(MACE)情况,并依据全因死亡数据进行两组患者生存分析。

2 结果

2.1 一般资料 随访期间共失访10例,常规治疗组6例,达格列净组4例,共纳入达格列净组患者56例,常规治疗组54例,入选110例患者均顺利完成CPET,运动过程中无不适及不良反应发生。两组患者年龄、性别、体重指数、收缩压、心率、糖化血红蛋白、左室射血分数、NYHA分级、6分钟步行试验、合并用药(呋塞米、螺内酯、β受体阻滞剂、ARNI、ACEI、ARB)、有冠心病史、有高血压病史、有2型糖尿病史所占比例均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者基线资料的比较

2.2 观察指标

2.2.1 两组患者治疗后心肺运动试验指标比较 治疗后达格列净组的VO2peak、AT高于常规治疗组,VE/VCO2slope低于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.2.2 两组患者治疗后6分钟步行距离、BNP、MLHFQ评分指标比较 治疗后,达格列净组BNP、MLHFQ评分低于常规治疗组,6分钟步行距离优于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 两组患者治疗6个月时6分钟步行距离、BNP、MLHFQ评分指标比较

2.3 安全性评价 治疗期间,常规治疗组发生1例急性肾损伤,彩超检查提示肾后性肾损伤,于外科行手术治疗解除梗阻后肾功能恢复,达格列净组发生2例泌尿系统感染,患者口服抗菌药物后症状消失(见表4)。

表4 两组患者安全性指标的比较(例)

2.4 随访结局 达格列净组患者心衰再住院率、MACE发生率低于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表5)。以全因死亡率作为终点绘制的Kaplan-Meier生存曲线提示达格列净组总体生存率优于常规治疗组(P=0.009)(见图1)。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线

表5 两组患者随访结果比较

2.5 全因死亡相关因素分析 BNP、VO2peak、VE/VCO2slope是HFpEF患者1年内全因死亡的风险因素(P<0.05),AT、peakVO2/HR、ΔVO2/ΔWR、6分钟步行距离、MLHFQ评分不是HFpEF患者全因死亡的风险因素(P>0.05)(见表6)。

表6 两组患者全因死亡因素分析

3 讨论

心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段,是心血管疾病诊治的“最后战场”[8],其中射血分数保留的心衰(HFpEF)发病率持续上升,占所有心衰患者的1/2,其死亡率和再住院率与射血分数降低的心衰(HFrEF)相似,因此备受关注。目前HFpEF确切发病机制尚未明确,左心室舒张功能障碍被认为是HFpEF发生的主要机制,因此,既往HFpEF也被称为“舒张性心衰”,还涉及其他的血流动力学机制(包括左心室收缩功能异常、肺血管疾病、右心功能不全、血容量增加及心包疾病)和潜在的细胞分子机制(包括全身微血管炎症及心脏能量代谢异常等)[9-10]。研究显示,对HFrEF 治疗有效的药物并未在HFpEF治疗中显效[11-15],HFpEF的治疗主要是对症治疗和合并症的治疗。

2015年发布的 EMPA-REG 研究首次证实SGLT2抑制剂可以减少T2DM患者的心血管复合终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的风险[16]。2019年欧洲心脏病学会公布的DAPA-HF研究结果显示,对于伴或不伴T2DM的HFrEF患者,达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化(因心衰住院或紧急就诊)风险达26%,促使心衰基石药物从原来的“金三角”更新为“新四联”[17]。EMPEROR-Preserved研究证实恩格列净使心衰死亡或心衰住院的风险降低了21%,并推荐对于收缩压 ≥100 mmHg的HFpEF患者,应该尽早应用SGLT抑制剂,首次打开了HFpEF治疗的大门[18]。2022年欧洲心脏病学会公布的DELIVER研究结果显示,达格列净可使HFrEF和HFpEF患者的心血管死亡或心衰恶化的复合终点事件发生率降低18%[19],上述试验结果的公布可以提高对SGLT抑制剂治疗HFpEF的认识,对HFpEF的临床治疗方案产生新的影响,2022年美国心衰指南中也将SGLT抑制剂做出了优先于其他各类药物的推荐(IIa类推荐)[20]。

最大摄氧量(VO2max)是反映心肺运动功能的重要指标,是评估有氧运动能力的金指标,临床上常用VO2peak来替代VO2max[21]。AT指当运动负荷增加到一定量后,能量由有氧代谢提供转变为有氧代谢和无氧代谢共同供应的转折点,标志着无氧代谢的开始。无氧阈反映肌肉线粒体利用氧的能力,它不受患者主观因素的影响,因此把AT和VO2peak结合在一起评价心衰患者的运动耐力是科学合理的[21]。VE/VCO2slope是反映机体通气效率的常用指标,VE/VCO2slope越大,通气效率越低[22]。心衰患者由于右心功能减退及肺动脉压力增高,导致V-Q比例失衡、生理无效腔增加,使得VE/VCO2slope升高。本研究发现,对于HFpEF患者,在常规治疗的基础上加用达格列净,可降低患者VO2peak、AT,缓解机体组织缺氧状态,提高患者运动耐力,通过增加肺泡血液灌注量,使无效通气量减少,V-Q比例趋于平衡,升高患者VE/VCO2slope,而且VE/VCO2slope值与心衰患者心血管事件的预后密切相关[23]。Poggio等[24]的Meta分析结果显示,VE/VCO2slope对心力衰竭患者严重心血管事件的预测价值甚至优于峰值摄氧量。达格列净治疗后改善HFpEF患者的室壁张力,减轻液体潴留,降低BNP水平。此外,本研究表明,达格列净组HFpEF患者胸闷等症状得以缓解,生活质量进一步提高,MLHFQ评分明显降低。本研究随访结果表明,达格列净组心衰再住院率、全因死亡率、MACE发生率低于常规治疗组。多因素Cox比例风险回归分析显示BNP、VO2peak、VE/VCO2slope是HFpEF患者1年内全因死亡的风险因素,表明达格列净可明显改善HFpEF患者的预后,与EMPEROR-Preserved[18]、DELIVER[19]等研究结果相同,可以进一步为达格列净治疗HFpEF患者提供临床证据。

本研究将CPET各项指标作为终点指标,初步证实达格列净可以改善HFpEF患者运动耐力及预后,但本研究为小样本、单中心研究,且随访时间较短,存在一定的局限性,对于心肺运动试验阴性结果未行心衰病因亚组分析,因此该结论有待多中心、大样本量的研究进一步证实。