NM23基因与肿瘤相关性的研究进展

赵红霞

NM23基因与肿瘤相关性的研究进展

赵红霞

（黄冈职业技术学院 医学部，湖北 黄冈 438002）

NM23基因在1988年被发现具有肿瘤转移抑制功能，该基因对肿瘤的侵袭、增殖及转移有一定的调节作用，抑制多种肿瘤细胞的转移，对肿瘤的发生发展、病理分期及其预后发挥着极其重要的作用。本文检索了国内外最新的NM23基因与肿瘤相关性研究报道，结果显示NM23基因在骨肉瘤、胃癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤细胞中表达降低。此研究结果可以进一步了解NM23基因在相关肿瘤的发生、发展中的分子作用机制。

NM23基因；肿瘤转移抑制基因；信号转导；肿瘤相关研究

恶性肿瘤，大部分都具有局部的浸润以及远处转移的生物学特征，是临床肿瘤治疗效果不理想，导致癌症患者晚期病死率较高的主要原因。肿瘤的转移是有多个基因调控、共同参与的复杂过程。1988年，Steeg、Bevilacqua、Kopper等分离鉴定出了一种新的肿瘤转移抑制基因NM23[1]。NM23基因是最早被发现的，而且具有抑制肿瘤发生转移的生物学功能基因。在哺乳类动物中，该基因因与临床多种肿瘤的转移、淋巴结浸润密切相关，并且可作为评估肿瘤的转移及预后指标［2］，因此成为研究的热点之一。据以上所述，本文就近几年NM23基因的作用机制及临床应用的研究进展进行综述。

1 NM23基因及其结构、功能和作用机制

肿瘤转移抑制基因NM23基因是由Steeg和Hartsough 1988年发现分离出来的［1］，该基因普遍存在于动植物、细菌和人类等。研究发现，NM23基因家族由NM23-H1至NM23-H10，编码11个蛋白。根据该基因结构，NM23基因家族划分两组，第一组：NM23-H1～NM23-H4及第二组：NM23-H5～NM23-H10[3]。

NM23位于17号染色体，该基因编码的蛋白质核苷二磷酸激酶(NDPK)，分子量为17ku，具有极其重要的催化多种反应的作用。具有催化三磷酸核苷之间和γ-磷酸在二磷酸核苷之间产生转移，保持体内的NDP及NTP的平衡[4]。NDPK是NM23的蛋白产物，核苷二磷酸激酶在肿瘤的浸润、转移及癌基因的转化中具微管的聚合/解聚以及G蛋白介导的信号转导功能。其一，参与鸟苷二磷酸(GDP)的转化，影响细胞的黏附及运动能力，从而抑制肿瘤细胞的转移。其二，发挥了G蛋白的调控跨膜信息传递，从而对细胞的分化及癌基因转化进行调节。NM23基因的突变，一方面可能使微观聚合异常，导致肿瘤的发生发展，另外，可使细胞的骨架发生异常而干扰细胞的运动，参与了瘤细胞的浸润及转移转移。

3′-5′核酸外切酶活性是NM23基因重要的功能之一，因此该基因能够调节细胞的迁徙以及黏附等，在抗肿瘤的转移和形成过程中有着极其重要的作用，对调节细胞的黏附、迁徙等密切相关[4]。

2 NM23基因与肿瘤

2.1 NM23基因与胃癌

程协枝、陈江田、魏明等采用免疫组化的方法，检测了临床140例胃癌患者的NM23基因的表达量，结果表明，NM23基因的表达与淋巴结的转移及胃癌浸润的深度，临床预后有着一定的影响[5]，故NM23基因对胃癌患者的发生及发展有关。Fang Min、Tao Yifeng、Liu Zhimin等通过定量评估NM23基因的表达及胃癌的风险，结果显示，在胃癌组织中NM23的表达明显下降[6]。因此，NM23基因的表达降低胃癌的发生。

2.2 NM23基因与骨肉瘤

有研究报道，检测了42例骨肉瘤患者的标本，并以12例骨软骨瘤的患者作为对照组，运用免疫组织化、蛋白质印迹及qRT-PCR的方法对NM23基因的的表达进行检测，结果提示，NM23蛋白阳性率在骨肉瘤组织中低于骨软骨瘤，差异显著，NM23基因阳性的骨肉瘤生存率明显高于NM23阴性表达的骨肉瘤的患者，因此，NM23基因对临床骨肉瘤的患者预后极其重要[7]。

2.3 NM23基因与结肠癌

刘睿、杨垒和颜浩采用免疫组化与Westernblot的实验方法对120例结直肠癌及相应的癌旁组织进行了检测，结果，癌旁组织的NM23基因的蛋白量未发生明显变化；而结肠癌组织中NM23的蛋白明显减少，差异显著[8]，故NM23的表达和结肠癌的浸润程度及肿瘤的预后密切相关。初桂伟、王利伟、赵月等对结肠癌组织中的NM23-H1基因的表达进行检测，结果，NM23-H1的蛋白表达在结肠癌组织中阳性率降低[9]，为患者的预后提供参考依据。温玉婷和王艳华研究了121例结肠癌的患者NM23基因表达水平，并分析NM23基因的表达与临床病理特征是否相关[10]。结果显示，NM23基因在分化高的组织和淋巴结没有发生转移的组织中，其表达水平的阳性率都较高,而在发生了远处转移的患者肿瘤组织中NM23的表达显著降低。故NM23基因可能在结肠癌的侵袭以及发生转移过程中，发挥了非常重要的主导作用。

2.4 NM23基因与肝癌

王晓蔚、康凯夫、张鑫收集了68例原发性肝癌手术患者蜡制标本，运用了S-P实验的方法法及免疫组化检测了NM23-H1，结果提示，NM23-H1基因的蛋白，在肝癌组织中阳性率明显低于正常的肝组织[11]，因此，NM23-H1与原发性肝癌的侵袭性及转移可能具有相关性。Lee Mi-Jin、Xu Dongyuan、Li Hua等报道NM23-H2裸鼠体内试验与肝癌体外实验表明，该基因对瘤细胞的生长有抑制作用［12］。据上述的研究，NM23基因参与了肝癌的发生发展及转移，对肝癌患者生存率重要的影响，因此，肝癌患者的预后与NM23蛋白的表达密切相关。NM23-H1基因在早期可以控制细胞的迁移及细胞间的粘附力，故NM23-H1基因具有抑制原位癌进一步发展为恶性浸润癌。

2.5 NM23基因与乳腺癌

有研究报道，对乳腺癌的患者用免疫组化检测NM23基因蛋白的表达，结果，NM23的阳性率明显低于乳腺增生及乳腺纤维瘤的患者，乳腺的良、恶性病变与NM23的异常有关[13]。徐晶晶、邱岑、郑建明收集了乳腺癌患者的术中标本及癌旁的正常组织，结果，NM23基因的蛋白阳性率低于癌旁正常的组织[14]。乳腺癌患者中的NM23蛋白表达明显降低，导致了乳腺癌的发生。马秀丽、陈庆明、陈登荣研究了50浸润性乳腺癌患者，取病变的癌组织，对DR-NM23检测，结果发现50例患者中有13例患者的DR-NM23在癌组织显示阳性，即阳性的表达率是26.0%；对43例患者的癌旁组织的DR-NM23检测呈阳性反应，表达率是86.0%[15]。差异非常显著，故对浸润型的乳腺癌患者的DR-NM23检测，对疾病的发生、发展以及临床的治疗方案提供了重要的参考依据。

2.6 NM23基因与食管鳞癌

龚晓瑾、王磊、鞠佳妮等通过运用免疫组织化学SP的方法，检测了84例食管鳞癌的患者组织标本和正常的食管黏膜30例，结果表明，NM23基因的表达，在食管鳞癌组织中的阳性率明显低于正常的食管黏膜，差异显著[16]，因此，NM23基因参与了肿瘤的发展浸润及瘤细胞的转移。

2.7 NM23基因与子宫颈鳞癌

邱华英、曾程、王小波等分析了100例同步放疗及化疗的Ⅱb/Ⅲ期子宫颈鳞癌的患者临床病理资料，对患者的NM23表达进行了分析。研究结果表明，治疗敏感组的淋巴结的转移比例明显降低，差异显著[17]。对患者随访期间，发现肿瘤进展的患者血清中NM23mRNA的水平显著低于没有进展的患者，具有一定的差异。中晚期子宫颈鳞癌中期和晚期患者NM23的表达降低，可能是参与了肿瘤的浸润以及发生转移的重要因素。侯晓梅、王翔宇、王蓁等运用免疫组化的方法，分析了宫颈癌组织、宫颈上皮内瘤变的组织、正常宫颈组织中的转移抑制基因，并分别检测了NM23-H1的表达，进一步探讨转移抑制基因NM23-H1，在宫颈癌患者的浸润以及转移的情况[18]。结果表明，宫颈上皮内瘤变组、正常宫颈组织显著高于宫颈癌组中的NM23-H1基因的阳性表达水平。并且NM23-H1基因的蛋白表达与宫颈癌患者的肌层浸润的深度、临床分期、以及淋巴结转的转移有一定的调节作用。以上研究表明，宫颈癌的浸润及转移等恶性生物学行为的发生与NM23-H1蛋白的低表达密切相关。

2.8 NM23基因与甲状腺癌

学者张廓研究了246例乳头甲状腺癌的患者[19]，分为观察组与对照组，每组为123例，未转移的患者为对照组，转移的患者为观察组。对两组的NM23-H1的表达进行比较。研究结果显示：对照组的阳性率显著高于观察组NM23-H1，差异显著。故甲状腺癌患者的组织中NM23-H1的表达，对于肿瘤的大小、淋巴结的转移及临床预后分期有一定的相关性，对NM23-H1的检测可以为乳头状甲状腺癌的治疗提供参考。对评估疾病的发生发展、以及对临床甲状腺癌患者的早期诊断以及判断预后也有着非常重要的临床意义。王天麒通过免疫组化SP的方法检测了68例甲状腺癌患者及28例甲状腺良性病变的患者NM23基因蛋白的表达水平，结果表明，甲状腺癌组织中NM23基因蛋白的表达水平与被膜侵犯程度有一定的关联[20]。魏广民、周文波、武伦等研究分析了NM23蛋白在甲状腺微小乳头状癌的表达及临床意义。应用免疫组化法检测了70例甲状腺微小乳头状癌、70例甲状腺腺瘤、62例癌旁甲状腺正常组织NM23基因的蛋白表达水平[21]。结果表明，其与局部淋巴结转移呈负相关，因此，甲状腺微小乳头状癌的患者，NM23基因蛋白表达的异常可对临床的辅助诊断、以及局部淋巴结的转移和预后有指导意义。

2.9 NM23基因与卵巢癌

周红、周江洪通过采用免疫组化染色法，对临床患者卵巢癌的癌旁组织患者和卵巢癌组织的DR-NM23分别进行检测，观察其表达水平的变化，分析患者肿瘤的直径、细胞的分化程度、肿瘤局部的浸润、淋巴结的转移以及肿瘤的远端转移，明确DR-NM23的表达水平，结果提示，卵巢癌患者的组织中DR-NM23染色强度明显低于癌旁组织的染色强度，具有显著的差异，在淋巴转移、低分化、以及发生远端转移的组织中DR-NM23的表达相对降低，具有差异性[22]。以上说明，在卵巢癌患者的组织中DR-NM23的表达下降，表明其可能在参与调节抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和发生转移等方面有着非常重要的生物学特性。

2.10 NM23基因与黑色素瘤

雷雅丽和朱峰选取了45临床例皮肤恶性黑色素瘤患者标本进行检测[23]，与选取的同期20例皮肤交界痣的患者，20例正常的皮肤组织为对照比较，分别检测三组中的NM23-H1表达，并分析各个指标的表达水平及临床病理特征的相关性，结果显示：在交界痣与正常皮肤的NM23-H1阳性表达升高，而在恶性黑色素瘤组织中NM23-H1阳性率明显下降，通过观察发现，皮肤恶性黑色素瘤浸润程度的增加，NM23-H1阳性的表达也会随着降低。由此可知，NM23-H1基因的表达水平对皮肤恶性黑色素瘤的发生发展有一定的影响。姚明、杨灿、林永丽研究了皮肤黑色素瘤的患者，以病灶组织的标本为研究组，选取癌旁组织作设为对照组[24]。分析两组NM23的表达变化，结果表明，病灶组的NM23阳性表达低于对照组。由以上研究结果可以认为，恶性黑素瘤患者NM23基因的检测，对该疾病的临床治疗及预后有着十分重要的意义。

3 展望

肿瘤严重危害着人类的健康，其浸润及转移是一个非常复杂的过程，其中，侵袭及转移是最主要的临床病理特征，瘤细胞从原发的部位脱落，然后发生远处转移并继续生长。近几年来的研究显示，肿瘤转移基因的激活和转移抑制基因的失活，共同参与了肿瘤的转移调节。NM23基因在骨肉瘤、胃癌、膀胱癌、乳腺癌及肠癌等多种恶性肿瘤细胞中表达降低，对肿瘤的转移起到了非常重要的抑制作用。另有研究报道认为，NM23-H1的蛋白表达与肿瘤的侵袭及迁移能力密切相关，除了自身的酶活性功能外，其编码的蛋白干扰信号的传导，调节微管的聚合运动，抑制肿瘤的转移，发挥其抗肿瘤的机制[25]。检测NM23基因的表达程度，可以用来判断肿瘤是否发生转移，对临床恶性肿瘤的治疗及患者的预后具有极其重要的意义。NM23基因抑制肿瘤转移的研究有着很好的临床应用前景，随着分子生物学技术不断的发展，从分子水平上对恶性肿瘤的发生及发展进行研究和治疗，是对肿瘤干预的重要措施和手段，是目前及将来医学领域研究的热点之一。

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Research Progress on Correlation between NM23 Gene and Tumors

Zhao Hongxia

（Huanggang Polytechnic College, Huanggang 438002 Hubei）

The NM23 gene was discovered in 1988 to have tumor metastasis inhibition function. This gene has a certain regulatory effect on tumor invasion, proliferation and metastasis, inhibits the metastasis of various tumor cells, and plays an extremely important role in the occurrence, development, pathological staging and prognosis of tumors. This paper searched the latest research reports on the relationship between NM23 gene and tumor at home and abroad. The results showed that the expression of NM23 gene in osteosarcoma, gastric cancer, bladder cancer and other malignant tumor cells was reduced. This research result can further understand the molecular mechanism of NM23 gene in the occurrence and development of related tumors.

NM23 gene; Tumor metastasis suppressor genes; Signal transduction; Tumor related research

R73-37

A

1672-1047（2023）05-0128-04

10.3969/j.issn.1672-1047.2023.05.33

2023-09-17

赵红霞，女，河南南阳人，硕士，助教。研究方向：分子神经生物学。

[责任编辑：曾华]