肿瘤治疗相关血小板减少症危险因素研究进展

常丽,孙素芹,张良,刘雪梅*

(1.哈尔滨市胸科医院,黑龙江 哈尔滨 150056;2.黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院,黑龙江 哈尔滨 150060)

恶性肿瘤是威胁公众健康的主要疾病,是全球主要死因之一[1]。在肿瘤患者的治疗中,CTRT是影响肿瘤治疗进程最为严重血液学毒性之一[2],影响抗肿瘤疗效及疾病转归[3-4]。准确评估CTRT的危险因素,有利于详细制定CTRT的最佳预防及管理策略,保证肿瘤治疗的连续性,从而提高疗效、延长患者总生存,对肿瘤患者的治疗具有重要的实用价值。

肿瘤治疗包括全身治疗和局部治疗。全身治疗包括化疗、靶向、免疫以及激素和中医药治疗等。局部治疗包括手术、介入、放疗等。本文系统整理了各种治疗手段发生CTRT的危险因素,为筛选肿瘤患者最有利的治疗方案提供帮助。关于血液系统恶性肿瘤治疗后继发血小板减少不在本综述的讨论范围。

1 导致CTRT的局部治疗因素

放射治疗:20世纪90年代就已有放疗导致血小板减少的报道,且对其发生机制和危险因素进行了分析[5-6]。随着放疗技术的不断进步,现今的放疗已尽最大可能做到了对正常器官和组织的保护。血小板对射线中度敏感,通常在放疗第7-10天开始降低,2-5周降至最低,部分可1-2个月保持在较低水平[7-8]。骨髓是人体的造血器官之一,分布在全身骨骼当中,当照射野包含较大面积的骨骼后,放疗后骨髓短期内即出现一系列急性改变,如充血水肿、血窦扩张、微血管损伤等[9];放疗3周后骨髓造血功能持续破坏,导致造血细胞衰竭、小管闭塞、消失,脂肪浸润,骨髓脂肪化[10];持续放疗,则骨髓长期处于抑制状态,致血小板持续下降[7]。有学者就指出放疗可诱导干细胞耗竭,大量骨髓接受放疗可能造成不可逆损伤并降低造血潜能[11]。

2 导致CTRT的全身治疗因素

2.1 药物因素

肿瘤的治疗随着时代变迁经历了化疗、靶向以及免疫治疗等的变革,随着新型药物的获批上市和治疗手段的进步,部分肿瘤已经演变成了慢性疾病。除外传统化疗药物,不断涌现的靶向、免疫、抗血管等非细胞毒药物亦会引发血小板减少,但发生率大多低于化疗,且其引发血小板减少症的机制与化疗药物亦有所不同[12]。

2.1.1 化疗药物

目前,化疗是丧失手术根治机会中晚期癌症患者的优选,化疗可抑制肿瘤生长、控制远处转移、延长患者生存期。肿瘤化疗相关性血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT)为化疗常见的不良反应,是临床上最常见的CTRT类型。研究表明[13-15],CIT的发生率约为12.8%-21.8%,6.1%-7.7%的患者血小板减少程度达三级以上,17.7%的CIT患者只有血小板减少,8%的患者发生CIT后推迟化疗1周以上,17%的后续化疗减量超过20%[2],9%患者发生出血[16]。导致CIT发生的化疗药物主要包括铂类、吉西他滨和紫杉类等。①铂类药物:铂类是细胞周期非特异性药物,广泛用于各种常见恶性肿瘤的治疗当中[17],是临床上应用最广范的化疗药物之一。现阶段,临床上常用的铂类药物经历了三代更迭,呈现三代同堂的局面。代表药物为一代的顺铂,二代的卡铂、奈达铂,三代的奥沙利铂、洛铂。铂类药物最常见的不良反应就是骨髓抑制,其中卡铂、奈达铂和洛铂对血小板的抑制作用与顺铂和奥沙利铂相比更为强烈,表现为剂量限制性毒性[18]。顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂和铂洛导致血小板减少的发生率分别约为25-30%、62%、59%、30%和70%,其中卡铂、奈达铂、奥沙利铂发生三级以上血小板减少分别为25-35%、38%、3%[17]。不同的铂类药物其导致血小板减少的机制各不相同,除外骨髓抑制,奥沙利铂还可导致免疫介导的血小板减少症[19]。故而不同铂类引起的CIT,应评估原因并对因治疗。②吉西他滨:吉西他滨属细胞周期特异性药物,广泛用于肺癌、胰腺癌及乳腺癌等的治疗。动物试验中吉西他滨可诱导小鼠的血小板于用药后第7-8天降至最低,第10-11天恢复近正常,第13-14天反弹性升高,第16-17天回降至正常[20]。临床上,吉西他滨给药剂量常较大且多为周剂量,故血小板下降几率高、降幅大。现阶段吉西他滨常与铂类联合治疗各种肿瘤,而在以铂和吉西他滨为基础的方案中,10.6%的患者发生3-4级血小板减少[14]。临床选择化疗方案时,吉西他滨的选用、给药的剂量和频次,是否联合铂类以及联合何种铂类,发生CIT如何管理,都成为了医者需要综合考量的问题。③紫杉醇类抗肿瘤药:紫杉醇类药物属细胞周期特异性药物,与铂类联用对肺鳞癌、妇科恶性肿瘤、消化道肿瘤等恶性肿瘤具有较高的生存优势[21]。紫杉醇除与化疗药物联用,还常作为放疗增敏剂参与中晚期头颈部癌、鼻咽癌等鳞状细胞癌的放疗中[22]。紫杉醇类使用过程中约7%的患者会出现Ⅲ/Ⅳ度血小板减少,4%的疗程和14%的患者会出现血小板减少从而引发局部出血[23]。由于含紫杉醇的化疗方案系发生骨髓抑制的中-高风险方案[23],且血小板减少与紫杉醇类药物的血药浓度直接相关,故临床应用过程中,应严格掌握给药剂量,方可减少CIT的发生。④其他抗肿瘤药物:不同的化疗药物可能通过骨髓抑制、免疫介导等多种机制使血小板降低[24]。如烷化剂白消安影响多能干细胞[25-26],环磷酰胺会影响巨核系祖细胞[27],抗体-药物偶联物T-DM1(曲妥珠单抗[T]偶联微管毒素emtansine[DM1])抑制巨核细胞的生长和分化[28],硼替佐米可抑制血小板脱落的关键调节因子NF-kB影响成熟巨核细胞产生血小板[29],化疗药物ABT-737、依托泊苷均可降低抗凋亡蛋白Bcl-xL的活性增加血小板凋亡[30-31]。卢达拉滨可使4.5%的淋巴瘤患者产生免疫性血小板减少症[32]。不同的抗肿瘤药物导致血小板减少的原因各不相同,临床应用过程中应提前预判。

2.1.2 靶向药物

多种靶向药物作用靶点各不相同,可引起不同程度的血小板减少,其总体发生率约为5-70%[33]。研究表明,舒尼替尼、仑伐替尼、奥希替尼等均可导致患者发生血小板减少。舒尼替尼可使61%患者血小板计数降低,其中三级以上的血小板减少为34%[34],仑伐替尼导致血小板减少发生率为8.8-46.7%,其中三级以上的血小板减少为1.5-21.8%[35-38],奥希替尼致血小板减少的发生率为54%,发生三级以上的血小板减少为1.6%[39]。

2.1.3 免疫检查点抑制剂

20世纪90年代,免疫治疗在癌症治疗中取得突破性进展。免疫检查点抑制剂作为免疫治疗药物包括细胞程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂。目前免疫治疗可以和化疗及放疗联合,双免疫疗法也已成为新兴手段,随之而来免疫相关不良反应的报道逐渐增加,目前数据表明免疫相关不良反应中免疫相关血小板减少(immune-related thrombocytopenia,irTCP)的发生率约为0.4%-1.2%,占血液学免疫相关不良反应发生的11.58%[40-44]。irTCP主要是由于外周免疫失耐受,免疫系统被异常激活,导致机体免疫因子数量异常,T、B淋巴细胞功能紊乱,继而引起血小板破坏增多[45]。这与使用化疗药物破坏骨髓微环境、抑制造血功能的CIT的发病机制完全不同。irTCP发生率虽然不高,但无法纠正时可致人死亡[41],而不同种类的免疫检查点抑制剂及使用方法的不同对irTCP的发生率也有一定影响。由此可见,临床应用免疫检查点抑制剂时应严格掌握适应症及联合给药方式,可能避免irTCP导致的严重不良后果。

2.1.4 抗血管生成药物

血管生成对肿瘤生长、发育以及肿瘤增殖、转移具有重要作用[46]。抗血管生成药物可阻断肿瘤血管生成,使肿瘤血管正常化,以利于抗肿瘤药物转运到肿瘤组织中;还可改善肿瘤微环境,从而避免或降低耐药;更可与化疗药物联合,提高抗肿瘤疗效[47]。贝伐珠单抗是首个在全球获批上市的抗血管类单克隆抗体,可阻断血管内皮生长因子与其受体结合,抑制肿瘤血管生成,其引起三级以上出血事件的总比例为0.4%-5.0%[48-50]。研究显示,贝伐珠单抗可引起多种药品不良反应,其中血小板减少在严重药品不良反应报告中位列第2[51],其导致血小板减少的发生率为9.35%[52]。阿帕替尼主要作用靶点为血管内皮生长因子受体2,在一项治疗三阴乳腺癌的Ⅱ期临床研究中[53],阿帕替尼三级以上血小板减少的发生率为13.6%;在一项靶向治疗及化疗失败的非小细胞肺癌治疗中[54],阿帕替尼三级以上血小板减少的发生率为12.5%;在阿帕替尼联合化疗治疗胃腺癌的研究中[55],三级以上血小板减少的发生率为15%。

2.1.5 其他

①聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose poly-merase,PARP)抑制剂:该药物维持治疗可明显延长卵巢癌患者生存期,是卵巢癌治疗的新兴模式。PARP抑制剂导致CTRT的发生率为16.0%-61.3%,Ⅲ级以上CTRT的发生率为<1.0%-33.8%。氟唑帕利、帕米帕利、奥拉帕利导致血小板减少的总体发生率分别为42.5%-50.3%、31.9%、16%-18%,三级以上血小板减少的发生率分别为小于1%、12.4%-16.8%、7.3%[56]。在对12项随机对照临床试验的2479例接受PARP抑制剂治疗的患者进行研究表明,PARP抑制剂相关CTRT症发生率为15.9%[57]。②抗体偶联药物:该药借助于单克隆抗体转运小分子细胞毒性药物至肿瘤细胞中,不但保留杀伤肿瘤的细胞毒性,而且选择性降低其脱靶不良反应,起到了减毒增效的作用,而血小板减少症是其常见不良反应[39]。在全球人群中,首个在实体瘤中获批的抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗导致的血小板减少症发生率为20%-38%,三级以上的发生率为2%-13%[58];而在亚洲人群中,血小板减少症发生率更是高达52.5%-69.8%,三级以上的发生率为29.8%-45.0%[59]。

2.2 治疗方式因素

单一药物因素导致的血小板减少发生率相对较低,不同种类的药物联合(化疗联合靶向/免疫/抗血管、靶向联合靶向/抗血管、双免疫联合)则可进一步增加血小板减少发生率和严重程度。而除外药物因素导致的血小板减少,各种治疗手段的联合(化疗联合放疗、免疫联合放疗)也已成为肿瘤的标准治疗,进一步增加了CTRT的发生。

2.2.1 药物联合

新型抗癌药物的上市给患者治疗提供了更多选择,从最初的单药化疗,到联合化疗,再到靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗的相继问世,肿瘤患者的疗效越来越高,在提高疗效的同时积极的降低不良反应的发生,已迫在眉睫。研究显示,吉西他滨+顺铂、紫杉醇+顺铂、长春瑞滨+顺铂三种方案在非小细胞肺癌中疗效相当,但吉西他滨联合顺铂方案血小板下降风险明显高于另两组[60]。因此,对于血小板减少高风险人群可在疗效相当的情况下建议避免吉西他滨联合顺铂方案的使用。现阶段多个肿瘤治疗指南一线推荐应用化疗与抗血管药物联合,研究表明贝伐单抗是铂类、紫杉醇方案联合致血小板减少的危险因素,是铂类、培美曲塞方案联合致血小板减少的保护因素[51],故在贝伐单抗联合化疗的过程中要根据联合的方案不同选择不同的管理策略。

2.2.2 放疗联合化疗

放疗是肿瘤治疗的重要手段,同步放化疗可明显提高患者局部控制率及生存率,但同步放化疗的骨髓抑制发生率明显高于放化疗序贯。在追求抗肿瘤疗效的同时,放疗时机的选择也应是医者考量的问题。

2.2.3 剂量强度

AGO1研究[61]纳入了668例乳腺癌患者,对比不同剂量化疗疗效,结果表明,剂量密集新辅助化疗2周方案相对于标准化疗3周方案,可显著提高病理完全缓解率,改善远期生存,但剂量密集组血小板减少的发生率更高。该研究表明相同的化疗药物由于给药剂量和间隔时间的不同,其疗效及血小板减少的程度也各不相同。

3 患者自身因素及肿瘤相关因素

除外局部治疗因素和全身治疗因素,肿瘤患者自身因素和肿瘤相关因素,也是引起血小板减少的重要原因。

3.1 患者自身因素

基础情况[39]:年龄≥65岁、营养情况[患者主观整体评估(PG-SGA)评分]>9分、身体状况[美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分]≥2分、曾多次化疗、既往发生过严重的骨髓抑制或出血史、抗肿瘤治疗前血小板计数<75×109/L。合并症[17]:肝硬化、脾功能亢进、自身免疫性疾病、手术史、长期应用抗凝及抗血小板药物等。

3.2 肿瘤相关因素

骨转移、多器官转移、骨髓浸润等。

4 小结与展望

随着抗癌新药上市及治疗手段优化,CTRT数量不断增加,降低CTRT发生率可从其危险因素入手,通过准确评估患者状况及肿瘤情况,个体化选择药物及剂量,采用合理的治疗手段和联合方式,达到减毒增效,持续治疗的目的。目前对CTRT的治疗大多是升血小板药物的有指征用药及二级预防,今后可在升血小板药物的一级预防进行相关研究,可能使CTRT发生率及严重程度进一步降低,保证抗肿瘤顺利进行,有望进一步延长肿瘤患者的生存期。