牙根发育异常疾病概述

2023-06-02王京楠邓淑丽

国际口腔医学杂志 2023年6期

王京楠邓淑丽

浙江大学医学院附属口腔医院牙体牙髓科浙江大学口腔医学院浙江省口腔疾病临床医学研究中心浙江省口腔生物医学研究重点实验室浙江大学癌症研究院杭州 310000

牙根作为牙体组织的重要组成部分，通过与牙周组织的连接将牙齿固定在牙槽窝内，起到固位和支持的作用。Hertwig上皮根鞘（Hertwig’s epithelial root sheath，HERS）的末端作为生发中心，在牙根发育过程中起到至关重要的作用，其生长过程中受损或过早地停止生长均可能导致牙根的发育异常。但是，目前对于牙根发育过程中的精确调控机制仍不清楚，本综述通过将既往病例报告中牙根畸形的临床特征与牙根形态发生特定过程中的紊乱联系起来，对牙根发育异常疾病的临床表现及其发病机制的推断进行综述，以期为临床疾病的诊疗及牙根发育调控机制的探索提供一定的参考。

1 牙根发育及信号通路

当牙冠发育即将完成时，牙根开始发育。颈环处的内釉上皮细胞和外釉上皮细胞向未来根尖孔方向生长，形成HERS。HERS的内侧面为牙乳头细胞，外侧则被牙囊细胞包绕。HERS继续生长，离开牙冠向牙髓方向弯曲，形成舌形上皮突起，这些突起增生伸长，与对侧突起相连，构成髓腔基底部。这一过程的偏差会导致牙根多种形态的变异，如牛牙症、锥体根、多生根等。在牙根形成过程中，靠近HERS上皮基底膜的牙乳头细胞被诱导成为成牙本质细胞，形成根牙本质[1]。覆盖根的上皮根鞘将发生穿孔形成网状，使牙囊细胞通过上皮根鞘接触新形成的根牙本质，这些牙囊细胞分化为成牙骨质细胞，形成牙骨质。随着牙根的伸长，牙胚向口腔方向移动，为牙根的继续生长提供了空隙，而此时如遭受外力等因素作用，则可能导致牙胚的轴向与牙根继续生长的方向形成一定的角度，从而导致弯根牙等。因此，HERS在整个牙根形成过程中至关重要[1]。

在牙根的发育过程中，多种信号分子也发挥了重要作用[2]。参与牙根形成过程的信号通路主要包括转化生长因子-β/骨形态发生蛋白（transforming growth factor-β/bone morphogenetic protein，Tgf-β/Bmp）通路、核因子C-成骨细胞特异性转录因子（nuclear factor ⅠC-Osterix，Nfic-Osterix）通路、Wnt/β-联蛋白（wingless/integrated/β-catenin，Wnt/β-catenin）信号通路、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和音猬因子（sonic hedgehog，SHH）信号通路等。不同的信号通路之间相互作用，与多种转录因子一起，共同构成调控上皮-间充质相互作用的复杂信号网络。这些信号通路的异常激活或抑制均可能导致牙根结构、形状、长度上的异常。

2 牙根发育异常疾病

牙根发育异常可由于牙胚分化异常，导致牙根数目或形态异常，或是牙根硬组织形成异常，导致牙根结构异常。因此，将几种常见的牙根发育异常疾病分为以下两类：牙根形态异常和牙根结构异常。

2.1 牙根形态异常

2.1.1牛牙症牛牙症（taurodontism）是一种以牙髓腔冠根向扩大、根分叉向根方移位、牙根短小为特征的牙体畸形。该疾病无性别差异，常见于恒牙列，多发生于单侧个别牙齿，也可双侧对称性发生。多见于磨牙及前磨牙。牛牙症的诊断主要是基于影像学检查，变化的程度可以通过使用三维成像或全景X线片计算牛牙症指数（taurodontic index，TⅠ）进行判断，计算方法是将牙髓室顶最低点到髓室底最高点间距离与髓室顶最低点到最长根根尖处间距离之比乘以100。如果TⅠ等于或大于20，则诊断为牛牙症[3]。目前认为，牛牙症常作为独立的牙根发育异常出现，但也可能与某些疾病有关[4]，如Klinefelter综合征[5]、Mohr综合征[6]、毛-齿-骨综合征和Maroteaux-Lamy综合征等。此外，在唇腭裂患者中的发病率也显著高于普通人群[3]。

该异常被认为是由于HERS不能在适当的水平内陷，导致牙齿根分叉区向根尖移位[6]。目前，多项研究已证明Wnt10a的表达对于牙根形态的发生是至关重要的[7]，Yu等[8-9]发现带有WNT10A双等位基因突变的患者以及敲除Wnt10a的小鼠均可表现出牛牙症，并通过对小鼠全身、牙上皮和间充质中的Wnt10a基因进行条件性敲除来建立小鼠模型，发现全身敲除小鼠和上皮敲除小鼠缺乏根分叉并具有较大髓腔，而间充质敲除小鼠根分叉几乎不受影响，说明上皮Wnt10a而不是间充质Wnt10a发挥重要作用；并且，上皮Wnt10a可以通过调控适当的Wnt4表达而在控制相邻间充质细胞的有序增殖中发挥关键作用。牙根发育异常的严重程度与其等位基因缺陷的数量相关[10]。除此之外，Fons Romero[11]等发现，Eda/Edar信号通路在牙齿发育、特别是牙根发育中也起着重要作用。在牙根的发育过程中，Eda通路突变小鼠表现出牛牙症的高发病率，这种增强的易感性在EDA-A1突变的人群中同样得到证实。此外，突变小鼠的HERS从牙冠延伸的方向存在缺陷，故而不能到达正常根分叉区域，导致牛牙症，表明HERS的增殖和延伸时角度的变化可能是一系列牛牙症的基础。

牛牙症患者的髓腔形态异常，髓室底低，且多伴有髓石，为寻找根管口及根管预备充填都带来了困难，建议进行锥形束CT检查，确定根管数目、形态及根尖炎症范围，从而制定相应的治疗方案，并在显微镜下定位根管口。由于患牙骨内牙根较短，牛牙症在用作修复或正畸的基牙时稳定性较差，牙齿颈部没有收缩也会导致牙齿过度负荷[4,12]。

2.1.2短根异常短根异常（short root anomaly，SRA）于1972年被Lind[13]提出。该疾病是一种牙根短而钝的牙齿形态异常，最常见的受累牙是双侧上颌切牙，其次是上颌前磨牙和下颌前磨牙[14]。X线片中牙根短，外形圆钝，根冠比降低（小于或等于1.1），且没有任何硬组织吸收的迹象，以此可以做出诊断。这种情况也可伴有其他牙齿异常，包括牙缺失、过小牙、髓腔闭塞、牙本质发育不良Ⅰ型、牛牙症、牙内陷等[14]。

迄今为止，SRA的病因尚不清楚。部分患者出现家族聚集。部分报告表明环境因素可能与SRA相关，如医源性因素影响包括放化疗、上颌窦手术等。其他没有具体原因的特发性病例则提示可能与新的突变有关[15]。Tananuvat等[16]发现了纤溶酶原的纯合基因突变，导致Ⅰ型纤溶酶原缺乏症。患儿表现为普遍存在的短牙根，切牙根呈锥形，根牙本质薄。作者提出了纤溶酶原在根面牙本质形成中的特殊作用。然而，后来的研究发现纤溶酶原缺陷小鼠模型没有出现牙齿异常，所以根牙本质异常似乎不是纤溶酶原缺陷的一个因果表型，纤溶酶原不是SRA真正的候选基因[17]。迄今为止，已有研究表明包括Nfic、osterix（Osx）、 Hh、 BMPs、 TGF-β、 Smad、 Wnt、 βcatenin和DKK1的异常表达均可能导致SRA。而这些不同信号通路间存在着复杂的相互作用，BMP信号可直接抑制Wnt/β-catenin的活性，或者通过Runt相关因子2（Runt-related gene 2，runx2）依赖和非runx2依赖途径诱导Osx的活性。Osx是Wnt/βcatenin信号通路的主要抑制剂，通过直接促进DKK1 抑制Wnt/β-catenin 信号通路。而Wnt/βcatenin信号通路则具有拮抗BMP通路和促进Runx2表达的作用。因此，多条信号通路尤其是Wnt/βcatenin通路的抑制或过度激活可能最终影响牙根的正常形成[15]。

牙根短小可造成冠根比失调、牙齿稳定性降低，牙齿松动甚至脱落，阻碍牙列行使正常功能，对正畸治疗和固定修复也造成很大的影响，开始治疗前需对风险和收益进行明智的权衡，实行更精准的生物力学控制，并定期进行影像学的检测[18]。

2.1.3弯根牙弯根牙（dilaceration of tooth）即牙冠或牙根长轴急剧偏移而异常成角，通常累及上颌或下颌中切牙，牙常未能正常萌出。但也有部分统计发现后牙（尤其是第三磨牙）比前牙更易受累[19]。影像学检查中，应注意患牙牙根弯曲的方向，除近远中方向明显的弯根外，还可能表现为唇腭向的弯根，而导致X线片中可能存在无法直观判断弯根的情况，故推荐进行锥形束CT检查，以明确埋伏患牙根尖和牙冠的准确位置[20]。

弯根牙的病因尚不完全清楚，目前主要认为是由于乳前牙的急性机械损伤导致。在4~5岁时，恒切牙的牙胚逐渐靠近正在吸收的乳牙牙根，机械损伤的冲击力将沿着恒切牙的切缘和新牙根唇侧的方向直接传递到HERS细胞。由于恒切牙根在损伤时还没有发育完全，牙根已经形成的部分会随着牙冠旋转。在损伤后，牙根的进一步发育通常会沿着损伤前的方向继续进行。这在牙齿创伤前和创伤后的部分之间形成一个角度，导致恒切牙的纵轴发生局部弯曲，恒切牙的牙冠往往会向唇侧和向上弯曲[19,21]。

但也有研究发现，继承恒牙的弯根牙患病率与相应乳牙的损伤发生率不成比例，且大量弯根牙存在于后牙区，这一区域有创伤史的可能性较小，这意味着创伤可能不是弯根牙的主要病因。文献中还提到的其他可能的促发因素包括发育空间不足[21]、解剖结构（如上颌窦或鼻窝的皮质骨）的影响、牙瘤、萌出期的干扰[21]以及遗传因素等[20]。

《楚辞》也是地域文学的典范，宋黄伯思《离骚序》谓：“屈宋诸骚，皆书楚语，作楚声，纪楚地，名楚物，故可谓之‘楚辞’。”(卷十五《楚辞类》引)[3]

2.2 牙根结构异常

2.2.1磨牙-切牙畸形磨牙-切牙畸形（molar incisor malformation，MⅠM）由Lee等[22]于2014年报道，是一种多累及第一恒磨牙、恒上颌中切牙的牙根发育畸形，偶尔发现累及其他恒牙及第二乳磨牙[23-24]。受累区域往往对称发生，MⅠM第一恒磨牙一般具有正常的牙冠形态，但牙根细、尖而短小，甚至缺失。X线片是做出诊断和鉴别诊断的重要依据，往往表现为横向裂隙状的狭窄牙髓腔，根分叉区钙化不清，牙根呈细锥形且数目减少。受累的中切牙则出现临床牙冠颈1/3处的缩窄或凹陷[25-26]。

MⅠM的组织学特征为根分叉区域出现异常的无定形的钙化组织。Witt等[27]通过对拔除的MⅠM第一磨牙进行微型CT扫描及病理切片，在釉牙骨质界水平发现异位高度矿化组织，称为牙颈部矿化隔膜（cervical mineralized diaphragm， CMD），Witt认为在牙冠发育过程中，由于牙乳头基底的血管丛早期损伤，血清和/或组织液进入滤泡间质间隙，导致钙化小球的生成，最终形成CMD，这种异位的硬组织对牙本质的形成构成了机械障碍，从而破坏了正常的牙根形成。而Lee等[28]则通过微型CT和HE染色认为MⅠM的发生可能与牙髓和牙囊的异常分化有关。

目前MⅠM的病因尚不清楚，研究认为其与表观遗传因素相关[22,29]，而并非遗传性疾病。多数学者认为MⅠM与出生后1~2年内发生的中枢神经系统疾病相关，包括脑膜炎、脊柱裂、脑部囊肿、头部血肿、癫痫、脑积水、难产等导致的脑损伤[22]。除中枢神经系统异常外，文献中还有部分患者在出生后2年内接受了抗生素等相应系统疾病的药物治疗[30]。然而，也有报道显示少部分MⅠM患儿并没有明显既往病史[23]。但患儿神经系统疾病的患病时间与第一恒磨牙的牙根发育时间并不一致，有学者认为可能由于牙根发育中至关重要的HERS在更早的时期就已经形成，而早期的不良事件可能影响了这些细胞的正常分化，从而在CMD处形成了异常的矿化组织[24,28,31]，但这仍需要进一步的研究证实。

在目前已报道的病例中，虽有部分程度较轻的患者通过根管治疗而得以保留患牙的案例[32]，但多数则已经出现严重的松动及根尖周炎而需要拔除。因此，临床医生应在影像学检查的帮助下早期诊断、早期干预，综合考虑患牙症状、第二恒磨牙萌出路径、第二、第三恒磨牙发育阶段及整体牙列间隙的情况，制定最合理的治疗计划[26]。

2.2.2牙本质发育不良Ⅰ型遗传性牙本质疾病包括牙本质发育不全（dentinogenesis imperfecta，DGⅠ）（包括DGⅠ-Ⅰ、DGⅠ-Ⅱ、DGⅠ-Ⅲ）和牙本质发育不良（dentin dysplasia，DD）（包括DD-Ⅰ、DD-Ⅱ），是一种以牙本质结构改变为特征的常染色体显性遗传病[33]。根据影响的牙齿部位，DD-Ⅰ又被称为“根部牙本质结构不良”。DD-Ⅰ可同时累及乳牙和恒牙，患者牙冠的形状和颜色通常接近正常，但牙根短或缺失，因而常出现松动和过早脱落[34]。影像学特征包括短根、髓腔闭塞或伴新月状残髓和无龋病的根尖周透射影。Ye等[35]通过电镜发现DD-Ⅰ牙本质结构的变化主要包括：1）牙本质厚度较对照组变薄，近髓牙本质发育不良，含有许多牙本质团块，而外周的牙本质结构正常，形成特征性的“水流绕圆石”状结构；2）釉质牙本质界的扇形结构增大；3）颈部釉质附近可见泪滴状陷窝；4）无釉柱釉质区可见黑白横纹；5）胶原纤维无序排列。

DD-Ⅰ的病因及分子机制尚不明确。但由于DD-Ⅰ患牙都有正常的罩牙本质层，这可能表明：在与成釉细胞层相互作用后，成牙本质细胞的持续诱导分化出现了异常[35-36]。2011年Bloch-Zupan等[37]报道了1例SMOC2基因纯合突变的患者表现出与DD-Ⅰ牙相似的短根，但其遗传方式符合常染色体隐性遗传。此外，有研究者发现了两个与DD-Ⅰ相关的突变基因：VPS4B基因[38]和SSUH2基因[39]。研究中敲除SSUH2基因的斑马鱼和转基因小鼠的牙齿出现了类似于人DD-Ⅰ的表型，上述研究表明不同基因的突变可导致同一种疾病，高度提示该病具有遗传异质性。

2.2.3低磷酸酯酶症低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的以骨和牙齿的矿化缺陷为特征的遗传性疾病。由于ALPL基因突变导致体内其编码的组织非特异性碱性磷酸酶（tissuenonspecific alkaline phosphatase，TNSALP）活性丧失或降低，无机焦磷酸盐在细胞外积累，羟磷灰石形成受到干扰，从而导致骨骼和牙齿等硬组织矿化异常[40]。

HPP的诊断主要依赖于病史的采集、临床检查、影像学检查、生化检测及基因检测，乳牙期是获得咀嚼和语音功能的重要时期，乳牙早期脱落不仅影响咀嚼和语音功能，还会影响美观效果，并可能养成异常的吞咽习惯，导致错畸形[43]。

2.2.4区域性牙发育不良区域性牙发育不良（regional odontodysplasia，RO）是一种罕见的、病因不明的、可同时累及乳牙和恒牙列的发育异常。大多数病变发生在上颌骨，通常影响局限于一个象限，偶有报道跨越中线影响至其他象限[46]。

RO以釉质和牙本质严重发育不全为特征，釉质层厚度不一，呈不规则棱柱状结构，存在低钙化区，牙本质则明显变薄，牙本质小管数量减少，最显著的特征是存在无定形牙本质区，球间牙本质扩大。由于釉质和牙本质的结构缺陷，这些牙齿通常较小，形状不典型，有凹陷和小沟，呈黄色或黄褐色，钙化程度低，容易患龋及发生牙折。由于细菌可通过有缺陷的釉质和牙本质的裂缝进入牙髓，部分患者甚至出现疼痛和受累区域的脓肿[47-48]。此外，受累区覆盖软组织增生，患牙区肿胀，牙齿可能出现迟萌甚至无法萌出。RO的影像学表现为典型的“鬼影牙”的外观[46,48]，由于釉质和牙本质层矿化不全，使得牙齿在影像上分界不清，呈现出一种放射性密度降低的阴影结构，髓腔增宽，牙根短、根尖开放[47]。

RO病因尚不明确，普遍认为是一种非遗传性疾病，血管病变、局部循环障碍、创伤、感染、妊娠期药物使用、代谢和营养障碍都被认为是RO的易感因素[48-49]。还有一些作者认为体细胞突变也可能是其致病因素[46]。

RO的治疗方法应根据患牙的严重程度及其功能和美学需求而定，综合考虑患者的年龄、病史、受累牙数、有无系统病史以及患者的意愿等。早期诊断可以减少后遗症，为预防性治疗或保守治疗创造可能性。病情较轻的患者可选择固定修复，部分医生采用MTA封闭根管后桩冠修复完成治疗[50]，病情较重的患者则需拔除患牙，待颌骨发育完全后再进行种植修复[51]。