氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的影响因素分析

孙义臣 曹江

氯氮平是目前治疗难治性精神分裂症的首选药物，其有效性已获得广大医生及患者的认可[1-2]。但抗精神病药物会降低癫痫发作阈值，引发中枢神经系统表现异常，如脑电图异常、癫痫和肌阵挛等[3-4]，其中，癫痫发作严重时可导致危及生命的情况和事件，如沐浴过程中溺水或跌倒造成的二次伤害[5]。与其他抗精神病药物比较，氯氮平引起脑电图异常的频率更高，氯氮平诱发脑电图异常的风险随着剂量增加和血药浓度升高而增加[6-7]。但既往研究尚未完全阐明氯氮平引发难治性精神分裂症中枢神经系统表现异常的危险因素[8]，因此进一步确定氯氮平引发难治性精神分裂症患者中枢神经系统表现异常的临床危险因素，可能有助于临床医生评估用药风险，提高氯氮平治疗的安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性选取丽水第二人民医院2016 年1月至2021 年12 月收治且使用氯氮平（江苏恩华药业，规格：25 mg/片，批号：LD220716）治疗的难治性精神分裂症患者117 例。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）氯氮平治疗前无中枢神经系统表现异常；（3）遵医嘱服药；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并精神病；（2）酒精依赖；（3）氯氮平治疗期间因严重不良反应等各种因素中途停药；（4）中枢神经系统感染。本研究通过丽水第二人民医院医学伦理委员会批准，批件号：20230111-01。

1.2 方法

1.2.1 中枢神经系统表现异常判定方法 采用深圳德力凯公司的EEG-8101 型全数字化多功能脑电图仪进行检查，检查前患者处于放松、安静、清醒及闭眼状态，取仰卧位或坐位，根据10/20 国际标准安放法放置电极，并结合《临床脑电图学》中相关诊断标准判断是否出现脑电图异常[9]；查阅患者电子病历，将存在肌阵挛或癫痫发作等病例也归类为中枢神经系统表现异常。根据判定将入组患者分为中枢神经系统表现正常者（正常组）和中枢神经系统表现异常者（异常组）。

1.2.2 临床资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、BMI、治疗方式（门诊或住院）、是否吸烟、氯氮平治疗前精神分裂症病程、氯氮平剂量、氯氮平持续治疗时间、血浆氯氮平浓度（经5 个半衰期达到稳态血药浓度后测定）、氯氮平给药频率、是否服用碳酸锂（湖南千金湘江药业，规格：0.25 g/片，批号：220402）、锂剂量和血清锂浓度以及联合用药情况（包含抗抑郁药、抗癫痫药、抗帕金森病药、苯二氮卓类药物以及除氯氮平以外的抗精神病药物）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。将有统计学意义的计量资料作为自变量赋值时，根据ROC 曲线确定截断值。采用多因素二元logistic 回归分析氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中枢神经系统表现异常发生情况 纳入的117 例使用氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者中，中枢神经系统表现正常（正常组）45 例，中枢神经系统表现异常（异常组）72 例（61.54%）；异常组中脑电图异常21例，脑电图异常+肌阵挛20 例，脑电图异常+癫痫发作16 例，肌阵挛9 例，癫痫发作5 例，脑电图异常+肌阵挛+癫痫发作1 例。

2.2 两组患者临床资料比较 两组在是否吸烟、氯氮平治疗前精神分裂症病程、血浆氯氮平水平以及是否服用碳酸锂方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.3 精神分裂症病程和血浆氯氮平浓度的截断值确定 ROC 曲线分析显示，精神分裂症病程预测氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的AUC 为0.715，95%CI：0.689～0.750，灵敏度为0.791，特异度为0.680，最佳截断值为10 年；血浆氯氮平浓度预测氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的AUC 为0.703，95%CI：0.651～0.806，灵敏度为0.659，特异度为0.842，最佳截断值为450 μg/L，见图1。

图1 精神分裂症病程和血浆氯氮平水平预测中枢神经系统表现异常的ROC 曲线

2.4 引起中枢神经系统表现异常的影响因素分析对表1 中有统计学意义的指标进行赋值，见表2。纳入多因素二元logistic 回归模型，结果发现同时服用碳酸锂治疗是氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的独立危险因素（P＜0.05），氯氮平治疗前精神分裂症病程≥10 年是中枢神经系统表现异常的保护因素（P＜0.05），见表3。

表2 变量赋值表

表3 引起中枢神经系统表现异常的影响因素

3 讨论

长期服用抗精神病药物会对患者机体各脏器系统造成损伤，并出现多种不良反应，脑电图异常是其不良反应之一[10]。蔡伟中等[8]通过对长期服用氯氮平治疗患者的研究发现，发生脑电图异常的患者占比高达88.89%。本研究发现，使用氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者中，包括脑电图异常在内的中枢神经系统表现异常者占比达61.54%，提示出现中枢神经系统表现异常是氯氮平治疗的难治性精神分裂症的常见现象。但目前氯氮平致中枢神经系统表现异常的相关机制并未完全明确，分析原因可能与其能对5-羟色胺、多巴胺D2、D4 等多种中枢神经受体形成阻断作用有关，因为上述受体均可影响大脑皮层自发电位活动，同时还可能与氯氮平复杂的药理作用有关[11]。而氯氮平治疗导致中枢神经系统表现异常可以采用降低用药剂量或联用丙戊酸、拉莫三嗪等抗癫痫药物减缓。

研究氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的危险因素，对于及时识别高危患者极为重要。Kim 等[12]研究表明，与脑电图正常的患者相比，脑电图异常患者在开始使用氯氮平之前的病程较短。还有研究进一步证实，疾病持续时间可对氯氮平诱发脑电图异常风险构成影响[13]。但这些研究对精神分裂症病程的定义标准并不一致，并无导致脑电图异常的病程分界值，可能会影响临床判断。本研究根据疾病发作和开始使用氯氮平之间的间隔来定义疾病持续时间，通过组间比较确定氯氮平治疗前精神分裂症病程为中枢神经系统表现异常的影响因素后，进一步采用ROC 曲线获取到相关截断值后再纳入多因素回归模型，结果发现，治疗前精神分裂症病程≥10 年是氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的保护因素，说明病程越短引发中枢神经系统表现异常风险越大。

锂作为情绪稳定剂已被广泛用于治疗双相情感障碍，服用锂还是预防氯氮平治疗下白细胞减少症的有效策略。临床上，锂与氯氮平同时使用是一种常见现象，虽然效果良好但也增加了用药复杂性，而联合用药可能导致的各种风险是一个值得重视的问题[14-15]。Rachamallu 等[16]在一份针对精神分裂症的病例研究中发现，氯氮平联合锂制剂治疗可增加癫痫发作风险。本研究发现，同时服用碳酸锂治疗是氯氮平治疗难治性精神分裂症引发中枢神经系统表现异常的独立危险因素，但这种交互作用的潜在机制尚不清楚。研究证实，氯氮平被肝脏中细胞色素P450 酶广泛代谢，进而引发药物代谢动力学变化，但碳酸锂并不会参与其中[17]；因此碳酸锂联合用药后血液中氯氮平水平升高可能不是引发中枢神经系统表现异常的潜在机制。既往认为，碳酸锂可降低癫痫发作阈值，在为精神分裂症患者开具碳酸锂处方时往往需要慎重考虑利弊，而且碳酸锂应尽可能避免用于癫痫或其他中枢神经系统表现异常患者中[17]。此外，氯氮平血药浓度超过1 000 μg/L 会增加癫痫发作等中枢神经系统表现异常风险，但碳酸锂给药可能会使诱发中枢神经系统表现异常的氯氮平血药浓度阈值降低[13]。本研究多因素分析发现，血浆氯氮平水平对中枢神经系统表现异常无统计学意义，可能与本研究氯氮平用药剂量处于安全范围有关，上述氯氮平血药浓度的分析还需进一步验证并明确风险阈值。

既往研究表明，氯氮平诱发的脑电图异常、肌阵挛和癫痫发作与氯氮平剂量、血液中的氯氮平浓度有关[13]。本研究组间比较结果提示，出现中枢神经系统表现异常患者机体血浆氯氮平水平明显高于正常者，但进一步多因素分析却发现无统计学意义。Kikuchi等[18]研究也发现，无论氯氮平剂量或氯氮平血药浓度如何，氯氮平治疗出现脑电图尖峰波的概率无差异。考虑到Kikuchi 等研究中仅包括20 例精神分裂症患者，结果可能存在偏倚，血浆氯氮平水平是否为难治性精神分裂症患者中枢神经系统表现异常的危险因素，尚需扩大样本量进一步研究。

本研究为单中心研究，样本量偏少；作为一项回顾性研究，本研究中可用的临床数据有限，无法纳入更多可能的危险因素进行分析；病历系统也未记录患者每天吸烟数的详细数据，因此改变吸烟数量对中枢神经系统表现异常的影响仍不清楚。此外，基因多态性可能会影响氯氮平治疗患者的癫痫发作风险[19]，但本研究缺少可用的药物遗传学分析数据。

综上所述，临床医生应积极监测难治性精神分裂症患者氯氮平诱发的中枢神经系统表现异常，尤其是同时使用锂治疗的患者；此外，对于开始使用氯氮平前精神分裂症病程较短（＜10 年）的患者，也应特别注意是否治疗后出现中枢神经系统表现异常。