不同病情CHB伴肺结核患者抗病毒联合抗结核治疗中肝损伤情况观察及临床意义

田家发,桂启芳

田家发,浙江省湖州市吴兴区老年医院康复科 浙江省湖州市313000

桂启芳,浙江省湖州市妇幼保健院妇产科 浙江省湖州市 313000

0 引言

1 材料和方法

1.1 材料 本研究经我院伦理委员会审核批准,伦理编号为: JH87795.选取2017-12/2022-12我院收治的200例CHB伴肺结核患者,男125例,女75例,年龄26岁-67岁,平均(38.62±4.14)岁.纳入标准: 符合CHB、肺结核相关诊断标准[13,14];均经乙肝五项检查、肝功能检查、乙肝DNA检测等确诊为慢性乙型肝炎;均经影像学检查、病原学检查等确诊为肺结核;均为初次治疗,入院前未使用过抗病毒+抗结核相关药物;年龄＞18岁;认知功能正常;排除标准: 合并肺气肿、肝硬化、肺癌等疾病;入院3 mo内使用过免疫抑制剂;合并酒精性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病等其他影响肝功能指标的疾病;精神病史;依从性差.

1.2 方法 患者均清淡规律饮食,戒烟戒酒,防止过度疲劳,同时给予抗病毒+抗结核治疗: 恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司,批准文号: H20052237)0.5 mg,口服,1次/d;注射用硫酸链霉素(华北制药股份有限公司,批准文号: H13020651)750 mg,肌肉注射,1次/d;利福平胶囊(邯郸市柏林药业有限公司,批准文号:H13020373)450 mg,口服,1次/d;异烟肼片(安徽国森药业有限公司,批准文号: H34022342)300 mg,口服,1次/d;吡嗪酰胺片(恒诚制药集团淮南有限公司,批准文号:H34022731)1250 mg,口服,1次/d.连续治疗2 mo后,将治疗方案调整为恩替卡韦片0.5 mg,口服,1次/d;异烟肼片300 mg,口服,1次/d;利福平胶囊450 mg,口服,1次/d;连续治疗4 mo.治疗期间每半个月测定1次肝功能,对于40 U/L＜谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)＜130 U/L,总胆红素(total bilirubin,TBIL)轻度增高者,可继续采用上述方案治疗,同时给予保肝药物,并每周检测1次肝功能;对于AST≥130 U/L,TBIL急剧增高者,立即停止抗结核治疗,将治疗方案调整为利福喷丁(河北爱尔海泰制药有限公司,批准文号: H20133047)、力克肺疾[华润三九(北京)药业有限公司,批准文号: H11022366]、乙胺丁醇(哈药集团制药六厂,批准文号: H23020090)等对肝功能损伤较小的药物,并加强护肝治疗.

1.3 肝损伤及肝损伤程度判定标准 (1)参照《药物性肝损伤诊治指南》[15]中相关诊断标准: 治疗前肝生化指标正常,治疗后肝生化指标≥1项异常即为肝损伤.肝生化指标指AST、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、电泳γ球蛋白、白蛋白/球蛋白(A/G)、白蛋白、TBIL;(2)肝损伤程度判定标准: 轻度: 临床症状轻微,B超检查肝脾无异常变化,肝功能指标轻度异常,表现为胆碱酯酶＞5400 U/L,A/G≥1.4,ALT/AST≤正常3倍,电泳γ球蛋白≤21%,TBIL≤正常2倍,凝血酶原活动度＞70%,白蛋白≥35 g/L;中度:临床症状较为明显,B超可见肝内回声增粗,肝脏或肝脾轻度肿大,肝内管道走行多清晰,门静脉、脾静脉内径无增宽,肝功能指标中度异常,表现为4500 U/L＜胆碱酯酶≤5400 U/L,1.0＜A/G＜1.4,ALT/AST＞正常3倍,21%＜电泳γ球蛋白＜26%,正常2倍＜TBIL≤正常5倍,60%≤凝血酶原活动度≤70%,白蛋白≥35 g/L;重度: 明显或持续性肝炎症状,B超可见肝内回声明显增粗、分布不均,脾脏明显肿大,肝内管道走行不清晰或轻度狭窄,门静脉、脾静脉内径增宽;肝功能指标重度异常,表现为胆碱酯酶≤4500 U/L,A/G＜1.0,ALT/AST＞正常3倍,电泳γ球蛋白≥26%,TBIL＞正常5倍,40%＜凝血酶原活动度＜60%,白蛋白≤32 g/L.

1.4 指标检测方法 (1)于患者入院后次日清晨抽取晨起空腹静脉血5 mL,3000 r/min离心12 min(离心半径10 cm),分离取血清,置于-20 ℃低温保存,以电化学发光免疫法测定乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg),HBsAg≤0.5 ng/mL为阴性,＞0.5 ng/mL为阳性;以全自动生化分析仪(美国贝克曼公司,仪器型号:AU680)测定ALT、AST、胆碱酯酶、电泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL,以全自动血凝仪(美德太平洋科技有限责任公司,仪器型号: TSA6000)测定凝血酶原活动度;(2)在患者签署知情同意书后开展肝活检,通过B超进行定位,获取10 mm-20 mm肝组织,包括4个以上可供评价的汇管区.由高年资病理医师进行肝组织炎症坏死分级、肝组织纤维化程度判断,严格参照《慢性乙型肝炎防治指南》[16]中相关标准进行判断.

统计学处理 采用SPSS 23.0软件包进行数据分析,计数资料以n(%)表示,χ2检验,若理论频数＜1,Fisher`s精确检验,理论频数≥1且≤5,用校正检验,计量资料满足正态性和方差齐性用(mean±SD)表示,两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析,应用Spearman分析肝组织炎症坏死分级和纤维化程度与肝生化异常项目数关系,P＜0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 200例患者治疗情况 200例患者中,103例(51.50%)无肝损伤完成抗结核标准疗程治疗,69例(34.50%)有肝损伤患者经过更改抗结核药物和护肝处理完成标准疗程治疗,28例(14.00%)经更改抗结核药物和护肝处理,肝生化仍无好转,暂停抗结核治疗,导致肺结核治疗失败.

HBsAg阳性患者肺结核治疗失败率高于阴性患者(P＜0.05);肝组织炎症坏死分级G3分级患者肺结核治疗失败率高于G2、G1分级患者,G2分级肺结核治疗失败率高于G1分级(P＜0.05);肝组织纤维化程度S3分级患者肺结核治疗失败率高于S0-S2分级患者,S2分级患者肺结核治疗失败率高于S0-S1分级患者,S1分级患者肺结核治疗失败率高于S0分级患者(P＜0.05).见表1.

同时，医院还调整了预约挂号时间，由提前15天早上6：00调整到15天前的晚上20：00，延长了电信114的预约取号时间，避免患者因预约抢号导致睡眠不足。借助信息化，医院实施了网络平台挂号，不需取号的挂号方式节约了物资、时间和人力资源。

表1 200例患者治疗情况

2.2 200例患者肝损伤总体情况 200例CHB伴肺结核患者抗病毒+抗结核治疗中共发生肝损伤97例,总发生率为48.50%(97/200);其中肝生化异常项目数: 1项46例(47.42%),2项31例(31.96%),≥3项20例(20.62%);肝生化ALT、AST、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、电泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL异常程度分布以轻中度为主,详情见表2.

表2 200例患者肝损伤总体情况

2.3 不同病情患者治疗前肝生化变化 HBsAg阳性与阴性患者、不同肝组织炎症坏死分级和纤维化程度患者治疗前ALT、AST、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、电泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL比较,差异无统计学意义;见表3.

表3 不同病情患者治疗前后肝生化变化

2.4 不同病情患者治疗后肝生化变化 治疗后HBsAg阳性患者ALT、AST、电泳γ球蛋白、TBIL高于阴性患者,胆碱酯酶、凝血酶原活动度、A/G、白蛋白低于阴性患者(P＜0.05);治疗后随着肝组织炎症坏死分级和纤维化分级程度递增,ALT、AST、电泳γ球蛋白、TBIL逐渐升高,胆碱酯酶、凝血酶原活动度、A/G、白蛋白逐渐降低,两两分级间比较差异均有统计学意义(P＜0.05).见表4.

表4 不同病情患者治疗后肝生化变化

2.5 不同病情患者肝损伤情况 HBsAg阳性患者肝损伤总发生率高于阴性患者(P＜0.05);随着肝组织炎症坏死分级和纤维化程度递增,肝损伤总发生率逐渐升高,两两分级间比较差异均有统计学意义(P＜0.05).见表5.

表5 不同病情患者肝损伤情况

2.6 肝组织炎症坏死分级、纤维化程度与肝生化异常项目数的相关性 肝组织炎症坏死分级、纤维化程度与肝生化异常项目数呈正相关(r=0.458、0.604,均P＜0.001),见图1.

图1 肝组织炎症坏死分级、纤维化程度与肝生化异常项目数的相关性分析.A: 肝组织炎症坏死分级与肝生化异常项目数的相关性;B: 纤维化程度与肝生化异常项目数的相关性.

3 讨论

本研究对200例CHB伴肺结核患者抗结核治疗完成情况、肝生化异常情况、肝损伤发生情况进行分析,结果显示,200例CHB伴肺结核患者抗病毒+抗结核治疗中共发生肝损伤97例,总发生率为48.50%(97/200),肝生化异常程度分布以轻中度为主,其中69例有肝损伤患者经过更改抗结核药物和护肝处理完成标准疗程治疗,28例经更改抗结核药物和护肝处理,肝生化仍无好转,暂停抗结核治疗,导致肺结核治疗失败.可见CHB伴肺结核患者抗病毒+抗结核治疗中肝损伤发生率较高,可能与患者需长期服用多种抗结核、抗病毒药物,药物代谢困难,患者肝脏负担大有关[17,18].其中肝脏生化指标异常程度以轻中度为主,多可通过更改抗结核药物和护肝处理减轻肝损伤程度,完成标准疗程治疗.因此,临床应积极探讨CHB伴肺结核患者抗病毒+抗结核治疗中肝损伤情况,为有效防治肝损伤提供理论依据.

本研究结果还显示,HBsAg阳性患者肺结核治疗失败率、肝生化异常程度、肝损伤总发生率高于阴性患者,随着肝组织炎症坏死分级和纤维化程度递增,肺结核治疗失败率、肝生化异常程度、肝损伤总发生率逐渐升高,且进一步研究表明肝组织炎症坏死分级、纤维化程度与肝生化异常项目数呈正相关,表明HBsAg阳性患者、肝组织炎症坏死分级及肝组织纤维化程度高的患者肝生化异常程度严重,肝损伤总发生率高,肺结核治疗失败率高.分析其原因,可能在于: (1)吴启文等[19]学者在其研究中指出,HBsAg阳性肺结核患者肝损伤发生率61.00%高于HBsAg阳性肺结核患者9.10%,与本研究结果相似.其中HBsAg阳性表示患者存在乙肝病毒感染[20-22].肺结核合并乙肝病毒感染患者抗结核治疗中肝损伤发生率明显高于无乙肝病毒感染者,一方面在于结核菌、乙肝病毒可引发机体免疫功能紊乱,加速肝细胞病理损伤进程;另一方面乙肝病毒感染会在一定程度上降低机体网状内皮细胞功能,减弱肝脏清除炎症因子及体内毒素的能力,从而导致肝生化异常程度严重,肝损伤总发生率较高;(2)肝组织炎症坏死分级越高,肝脏生物转化功能越弱,从而导致药物在肝脏内代谢变慢,药物浓度较高,易引发中毒性肝损伤;(3)肝纤维化指在各种因素作用下,肝内蛋白多糖、胶原及糖蛋白等细胞外基质成分过度沉积[23,24].过度的肝纤维沉积会破坏肝小叶结构,影响肝组织血流供应,降低药物清除能力,加剧药物肝毒性,从而进一步引发肝损伤,增加肺结核治疗失败风险.

4 结论

综上所述,HBsAg阳性、肝组织炎症坏死分级及肝组织纤维化程度高的CHB伴肺结核患者肝生化异常程度严重,肝损伤总发生率高,肺结核治疗失败率高,因此,在CHB伴肺结核患者抗结核治疗过程中,应注意对上述患病人群加强实验室指标检测,以便及时调整用药方案,降低肝损伤发生风险.

文章亮点

实验背景

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)伴结核病患者对患者身心健康造成较大影响,既要维持乙肝病毒在体内的复发,还要进行抗结核病的治疗,临床治疗该类患者的效果并不十分理想.

实验动机

CHB伴结核病患者用药物进行抗病毒的疗效慢,疗程较长,由于药物的毒副作用,易发生肝损伤.因此快速有效地治疗方法具有重要的临床意义.

实验目标

CHB伴结核病患者在抗病毒+抗结核的长期治疗中,服用较多的药物是否对肝有损伤,以及损伤的程度等具有临床参考意义,以期为临床预防肝损伤提供理论依据.

实验方法

本研究通过检测不同分级的CHB伴结核病患者在治疗过程中肝功能的相关指标,来评价对肝的副作用影响.

实验结果

相比较阴性患者,乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阳性患者肺结核治疗失败率更高,肝损伤总发生率更高,治疗后HBsAg阳性患者ALT、AST、电泳γ球蛋白、总胆红素更高,胆碱酯酶、凝血酶原活动度、A/G、白蛋白更低,肝组织炎症坏死分级与治疗效果有关系.肝组织炎症坏死分级、纤维化程度与肝生化异常项目数呈正相关.

实验结论

HBsAg阳性、肝组织炎症坏死分级及肝组织纤维化程度高的CHB伴肺结核患者易发生肝损伤,因此,在治疗中需要加强该类患者肝功能的监测和保护.

展望前景

CHB伴肺结核患者由于肝组织炎症坏死分级及肝组织纤维化程度的不同对肝功能的影响不同.但是抗病毒药物治疗并非本研究中一种,其他治疗药物对肝功能的损害是否也会达到同样程度还需进一步鉴定.