Danon病一例

杨玲利 徐敏 张大勇 李德才 唐焕君

621053 绵阳, 四川绵阳四0四医院心内科

1 病例资料

患者男性,16岁,主因“劳力性气短1年余,加重3 h”于2021年11月10日入院。患者1年余前体育训练时出现气短、胸闷,无黑曚、晕厥等不适,4月前至某大型三甲医院就诊,心电图示:窦性心律、心室预激综合征。血生化:丙氨酸氨基转移酶230 U/L,门冬氨酸氨基转移酶227 U/L,碱性磷酸酶611 U/L。心肌标志物:肌红蛋白308.80 ng/ml,肌酸激酶同工酶MB 6.09 ng/ml,N末端B型利钠肽原502 ng/L,肌钙蛋白T 58.1 ng/L。游离轻链定量:游离κ轻链15.6 mg/L,游离λ轻链检测 14.60 mg/L,游离κ轻链/游离λ轻链1.068;血轻链定量(κ,λ):KAP轻链15.5 g/L,LAM轻链8.1 g/L;尿轻链定量(κ,λ):尿KAP轻链<0.02 g/L,尿LAM轻链<0.05 g/L;血清蛋白电泳(定量):白蛋白55.7%,Y-球蛋白21.7%。超声心动图:左室明显肥厚,左心稍大,右房室大小正常。室间隔及左室后壁明显增厚,左室壁搏幅减低、整体运动欠协调。心脏核磁平扫+增强:左心室体积增大,左室壁增厚,室间隔舒张末期厚约20 mm,房、室间隔连续。首过灌注未见缺损,延迟扫描室间隔及左室游离壁中层少许斑片状强化信号。各瓣膜形态、结构未见明显异常。SPECT心肌梗死显像:心肌Tc-99m PYP显像:阴性。肌电图示:右上肢肌呈肌源性损害表现。骨骼肌活检:可见散在肌纤维内糖原成分增加,一些肌纤维内空泡形成、空泡周可见AMP阳性的嗜碱性颗粒聚集。全外显子基因检测:溶酶体相关膜蛋白2(lysosome-associated membrane protein 2,LAMP2)基因有1个半合子突变:c.740dupA半合子突变,导致氨基酸发生移码突变(p.V248Gfs*6)。结合症状及相关检查结果,综合考虑诊断:Danon病。长期口服药物治疗,但患者活动后气短症状反复出现。入院前3 h上述症状加重,伴胸痛、心悸、一过性黑曚,无晕厥,查心电图提示预激综合征合并心房颤动,室性心动过速尚不能除外(图1),予电复律,恢复至窦性心律,遂转入我院。患者平素易感疲劳,语言表达能力差,体育成绩及学习成绩较同龄人差,其母亲年轻时死亡,具体死因不详。入院查体:体温:36.7℃,脉搏:60次/min,呼吸:20次/min,血压:124/80 mmHg,双肺呼吸音清,双肺未闻及干湿啰音,心前区无隆起,心界不大,未触及震颤,心律齐,心音正常,心前区未闻及病理性杂音,无心包摩擦音。双下肢无水肿。辅助检查:心电图示:窦性心律,左室高电压,ST-T改变,心室预激综合征(图2)。超声心动图:左室壁增厚,室间隔搏动幅度降低,左室射血分数53.66%(图3)。冠状动脉造影示:冠状动脉呈右冠优势型,未见明显异常。电生理检查示:心房扫描未见跳跃及回波,可见房室左偏心前传,CS56 房室融合,考虑为左侧显性旁道,穿刺房间隔,射频消融导管标测可在二尖瓣环CS56附近房室完全融合,予以30 W消融1 s后房室分离(图4),消融成功。右心室550 ms刺激可见室房分离,心房刺激心腔内标测可见希氏束V波最早。术中心房心室多程序刺激以及静脉点滴异丙肾上腺素后多程序刺激均未诱发室性心动过速。消融后体表心电图仍可见δ波(图5)。术后予索他洛尔、曲美他嗪、辅酶Q10、参松养心胶囊等药物治疗。术后随访14个月,患者胸闷、心悸、气短明显减轻,活动耐量较前增加,未再发作恶性心律失常,复查超声心电图:左室壁明增厚,左室射血分数55%,较前轻度升高;肝功能:谷丙转氨酶227.9 U/L,谷草转氨酶234.6 U/L。

图1 发作时心电图提示预激综合征并心房颤动

图2 射频消融前心电图提示预激综合征

图3 超声心动图提示左室壁增厚(A)和室间隔博动幅度降低(B)

图4 左侧CS56最早点予以30 W消融房室分离

图5 射频消融后体表心电图仍可见δ波

2 讨论

Danon病于1981年首次由Danon等[1]报道,主要累及心脏、骨骼肌、神经系统、视网膜和肝脏等。该病是一种罕见的X连锁遗传糖原储存疾病。与其他糖原储存疾病不同,该疾病不是由酸性麦芽糖酶的缺失引起的,而是由LAMP2基因突变引起。男性比女性多见,以早发性心肌病伴肥厚或扩张型表型、智力障碍和近端肌病为特征,常伴有各种心律失常。LAMP2是一种高度糖基化的蛋白,是溶酶体膜的重要组成部分,介导自噬体和溶酶体之间的融合,是细胞自噬过程中的关键分子。其编码基因的突变导致LAMP2参与的细胞自噬障碍和糖原积累,可引起心肌收缩功能下降、传导障碍等异常。心内膜活检病理特征包括心肌细胞肥大伴空泡样变性,许多蜘蛛网样的含有糖原颗粒的自噬小体[2]。超声心动图主要表现为非梗阻性心肌病(肥厚型或扩张型),心室扩张伴收缩功能不全。心脏核磁可表现为不可逆的心肌纤维化或瘢痕,心室肥厚(对称性肥厚约56%,均累及心尖部)伴心内膜下灌注减低,T2WI高信号[3]。本患者因劳力性气短就诊,智力较同龄人下降,他有可疑的家族史,他的母亲在年轻时死于心脏猝死,血清肌酸激酶以及肝酶水平均有升高,心电图发现心室预激综合征,超声心动图、心脏核磁及骨骼肌活检结果与上述研究结果相一致,基因检测提示LAMP2基因突变,支持Danon病诊断。

心律失常在Danon病患者中十分常见。研究发现,86%～100%男性Danon病患者合并心律失常[4]。其中,WPW综合征和(或)心室预激综合征、房室传导阻滞是最常见的心电图表现,可进一步发展为心房颤动、室性心动过速、心室颤动等,是患者心原性猝死 (sudden cardiac death,SCD)的主要原因。导管消融术是消除WPW综合征或者快速性心律失常的有效方法。Boucek等[5]研究纳入了36个家庭的82例患者,68.2%的男性和26.7%的女性的心电图显示出WPW综合征,53.3%的男性和30.8%的女性接受了射频消融。射频消融术可以为心律失常患者提供暂时的治疗。尽管部分Danon病患者手术成功,但由于心肌纤维化进展迅速,可能并不完全有效[6]。

SCD主要由室性心律失常引起,是死亡的主要原因。西班牙多中心Danon病登记研究中,有3例发生心脏性猝死,另外4例患者随访期间发生持续室性心动过速[7]。植入埋藏式心脏转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)是最主要的治疗手段之一[8]。然而,ICD对Danon病的疗效不如其他心脏病,心脏性猝死仍不可避免。Maron等[9]的研究中7例Danon病患者植入了ICD,但5例最终未能终止致死性室性心动过速。大多数Danon病患者最终需要心脏移植,可以显著提高患者的生存期,尽管只有17.6%的患者接受了心脏移植[10]。在本例中发作心电图不能除外室性心动过速,射频消融前后心电图变化不大,建议植入ICD,家属暂不同意,同时也拒绝植入皮下心电监测器。院外随访中,患者未发生过恶性心律失常。因心脏供体十分罕见,未接受心脏移植。

正确地识别及诊断Danon病是很重要的。对于高危Danon病患者,在目前国内心脏供体不足情况下,心脏射频消融及ICD有助于预防恶性心律失常、延长患者生命和等待器官移植时间。

利益冲突：无