基线18F-FDG PET/CT代谢参数对伴有转移的食管鳞状细胞癌放化疗患者预后的预测价值

夏连爽王洋洋董娴宁 杨光杰李晓旭高宅崧张驹王振光

1青岛大学附属医院核医学科PET 中心，青岛 266100；2 青岛大学附属医院病理科，青岛 266100

目前，食管癌位居全球恶性肿瘤死亡原因的第6位[1]，其中东亚地区发病率最高。食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）占食管癌的90%以上[2]，预后较差，且由于发现不及时，50%以上的患者发现时已为中晚期，无法进行手术，放疗和化疗为其主要的治疗方式。美国癌症联合委员会（American Joint Comm ittee on Cancer,AJCC）食管癌TNM分期对接受放化疗的ESCC患者的指导意义和预测价值有限[3-4]，其预后评估主要依靠影像学方法。18F-FDG PET/CT 检查作为一种有前景的影像学检查方法而备受关注[5-8]，但之前的研究多局限于原发病灶，对淋巴结及远处器官转移灶的研究较少，尤其是对于部分食管癌原发灶肿瘤负荷小，而转移灶肿瘤负荷大的患者，原发灶的代谢参数无法完全反映整体肿瘤负荷。本研究提出了3个比值参数即治疗前转移灶与原发灶的SUVmax、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）以及病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）的比值（the ratio of SUVmax，R-SUVmax）、（the ratio of MTV，R-MTV）、（the ratio of TLG，R-TLG）。本研究回顾性分析放化疗前基线18F-FDG PET/CT代谢参数对ESCC患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年11月至2021年4月于青岛大学附属医院PET中心行18F-FDG PET/CT 检查的食管癌患者的临床资料。纳入标准：（1）Karnofsky（KPS）评分≥70分，无严重心、肺、肝、肾功能障碍；（2）组织病理学检查确诊为ESCC；（3）伴有淋巴结转移或远处器官转移；（4）18F-FDG PET/CT检查前未接受放化疗等肿瘤相关治疗；（5）检查后2周内开始接受放化疗等相关治疗。排除标准：（1）接受食管癌相关手术；（2）合并其他肿瘤；（3）影像资料及随访资料不完整。本研究共纳入106例患者，其中男性98例、女性8例，年龄（63.9±8.8）岁。本研究已获得青岛大学附属医院伦理委员会批准（批准号：QYFYWZLL 27217）。所有患者均于检查前签署了知情同意书。

1.2 仪器与方法

使用美国GE Discovery VCT型PET/CT扫描仪进行扫描。18F-FDG 由日本Sum itomo公司回旋加速器及自动合成模块生成，放射化学纯度>95%。所有患者行PET/CT 检查前禁食6 h 以上，血糖水平均<11.1mmol/L。按体重静脉注射3.7～5.5MBq/kg剂量的18F-FDG，患者静卧约60m in 进行PET/CT扫描，扫描范围自颅骨顶点至股骨中段，获得全身CT 图像。扫描参数：探测器覆盖范围40mm、覆盖速度29.46mm/s、机架旋转时间0.7 s、管电压120 kV、管电流110 mA、螺距0.516、视野70 cm、矩阵512×512、层厚3.75mm。CT 扫描后进行PET 扫描，扫描条件为每个床位采集3min，共采集7～9个床位（轴位视野70 cm）。PET 图像重建采用20个子集、2次迭代的三维有序子集期望最大化算法。增加屏气胸部CT扫描，轴位胸部图像以层厚1.25mm、间隔1.25 mm 进行重建。PET 图像经CT数据进行衰减校正，最终得到PET/CT融合图像。

1.3 图像分析

采用美国GE 公司Advantage Workstation 4.7软件，参考横断面、矢状面及冠状面上的病灶图像，以40% SUVmax[9]作为阈值，自动勾画治疗前食管癌原发灶及转移灶的ROI，对于自动勾画不准确的区域由有8年以上工作经验的核医学科医师采用手动勾画的方式进行校正，获得相应的食管癌原发灶的SUVmax，原发灶的MTV （MTV of primary lesion，MTVp），原 发 灶 的TLG（TLG of primary lesion，TLGp）和全身病灶的MTV（MTV of whole body，MTVwb），全身病灶的TLG（TLG of whole body，TLGwb），转移灶与原发灶SUVmax，MTV，TLG 的比值（R-SUVmax、R-MTV、R-TLG）。所有数据由同一名核医学科医师测量和记录。转移性淋巴结的诊断标准为SUVmax>2.5[10]，若其存在明显的CT 良性征象，如整体高密度（CT值>71 HU）、伴有成熟钙化、淋巴结门结构清晰等，则无论18F-FDG 摄取如何，均认为是良性淋巴结[11-12]。

1.4 随访

对患者进行定期门诊或电话随访。随访安排在治疗结束后1个月，初始2年内3个月复查1次，2～5年每半年复查1次，5年以后每年复查1次，直至随访结束或研究结束。复查随访方案包括体格检查、实验室检查、胸部增强CT、上消化道钡剂造影、颈部及腹部超声，必要时进行胃镜及PET/CT检查。随访时间至少6个月。评价预后的指标选用无进展生存（progression-free survival，PFS）期及总生存（overall survival，OS）期。PFS期为患者行PET/CT 检查之日起，至第一次疾病进展、死亡或随访截止时间；OS期为患者行PET/CT 检查之日起，至因任何原因引起死亡或随访截止时间。随访截止日期为2021年11月30日。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示。应用X-tile软件获得原发灶SUVmax、MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-SUVmax、R-MTV、R-TLG 的最佳临界值。采用Kaplan-Meier 法进行单因素分析，以Log-Rank 检验进行显著性检验。通过多重共线性分析去除有影响的因素后采用Cox 比例风险模型进行多因素分析。联合独立危险因素进行进一步亚组分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

中位随访时间为11个月。至随访结束时，84例（79.2%）患者疾病进展，其中76例（71.7%）死亡，中位PFS期为9个月（1～63个月），中位OS期为11个月（1～63个月）。

2.2 18F-FDG PET/CT 代谢参数预测ESCC患者PFS期和OS期的最佳临界值

18F-FDG PET/CT代谢参数预测106例ESCC患者PFS期和OS期的最佳临界值如表1所示。

表1 18F-FDG PET/CT 代谢参数预测106例食管鳞状细胞癌患者PFS期和OS期的最佳临界值Tab le 1 The optimal cut-off values of 18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting progression-free survival and overall survival in 106 patients w ith esophageal squamous cell carcinoma

2.3 生存分析

单因素分析结果显示，T分期、MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-TLG 是影响接受放化疗ESCC患者PFS期及OS期（均P<0.05）的危险因素（表2，表3）；多因素分析结果显示，T分期、R-TLG 是影响ESCC患者PFS期（HR=2.210，95%CI：1.307～3.737，P=0.003；HR=3.118，95%CI：1.414～6.875，P=0.005）及OS期（HR=1.885，95%CI：1.072～3.317，P=0.028；HR=2.584，95%CI：1.186～5.629，P=0.017）的独立危险因素（表4）。

表2 106例食管鳞状细胞癌患者的临床特征及单因素分析Tab le 2 Clinical features and univariate analysis of 106 patientsw ith esophageal squamous cell carcinoma

表3 18F-FDG PET/CT 代谢参数预测106 例食管鳞状细胞癌患者PFS期和OS期的单因素分析Table 3 Univariate analysis of 18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting progression-free survival and overall survival in 106 patientsw ith esophageal squamous cell carcinoma

表4 106例食管鳞状细胞癌患者PFS期和OS期的多因素分析Table 4 Multivariate analysis for predicting progression-free survival and overall survival in 106 patients w ith esophageal squamous cell carcinoma

联合T 分期及R-TLG 将患者分为3组：低R-TLG 且T1～2期为低危组（n=34）、高R-TLG 或T3～4期为中危组（n=68）、高R-TLG且T3～4期为高危组（n=4），结果显示，各组患者间PFS期及OS期的差异均有统计学意义（χ2=38.392、19.857，均P<0.001）（图1）。T分期越高、R-TLG越大，ESCC 患者生存期越短，预后越差。典型病例见图2～3。

图1 18F-FDG PET/CT 代谢参数R-TLG 联合T 分期预测106例食管鳞状细胞癌患者PFS期（A）和OS期（B）预后的Kaplan-Meier 生存曲线FDG 为氟脱氧葡萄糖；PET 为正电子发射断层显像术；CT 为计算机体层摄影术；R-TLG 为转移灶与原发灶病灶糖酵解总量的比值；PFS为无进展生存；OS为总生存Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for progression-free survival and overall survival of 106 patients w ith esophageal squamous cell carcinoma according to 18F-FDG PET/CT metabolic parameter R-TLG combined w ith T stage

图2 低R-TLG 食管鳞状细胞癌患者（男性，55岁）的18F-FDG PET/CT 显像图A～C分别为全身M IP图、病灶部位冠状面、矢状面软组织窗PET/CT 融合图像；D～F为病灶部位横断面软组织窗PET/CT 融合图像 图中可见食管上段管壁增厚，代谢增高，SUVmax 约为13.6；D～F 图中箭头所示依次为纵隔内气管前腔静脉后、左侧锁骨上及右侧锁骨上淋巴结转移灶代谢增高，代谢最高者病灶的SUVmax 约为3.4；MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-TLG 分别为54.87 cm3、433.69 g、62.40 cm3、450.22 g、0.038。患者接受放化疗，至随访截止时间，患者生存，OS期为44 个月。R-TLG 为转移灶与原发灶糖酵解总量的比值；FDG 为氟脱氧葡萄糖；PET 为正电子发射断层显像术；CT 为计算机体层摄影术；M IP 为最大密度投影；SUVmax 为最大标准化摄取值；MTVp 为原发灶肿瘤代谢体积；TLGp 为原发灶病灶糖酵解总量；MTVwb为全身肿瘤代谢体积；TLGwb为全身病灶糖酵解总量；OS为总生存Figure 2 18F-FDG PET/CT images of a patient (male,55 yearsold) w ith esophageal squamouscell carcinoma w ith low R-TLG

图3 高R-TLG 食管鳞状细胞癌患者（男性，72岁）的18F-FDG PET/CT 显像图A～D 分别为全身M IP图、病灶部位横断面、冠状面、矢状面软组织窗PET/CT 融合图像，图中可见食管下段管壁增厚，代谢增高，SUVmax 约为8.8；B～D图中箭头所示为肝胃间隙淋巴结转移，代谢增高，SUVmax 约为16.0；MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-TLG 分别为5.58 cm3、21.38 g、154.58 cm3、1152.11 g、52.89。患者接受放化疗，于随访期间死亡，OS期为1个月。R-TLG 为转移灶与原发灶病灶糖酵解总量的比值；FDG 为氟脱氧葡萄糖；PET 为正电子发射断层显像术；CT 为计算机体层摄影术；M IP 为最大密度投影；SUVmax 为最大标准化摄取值；MTVp为原发灶肿瘤代谢体积；TLGp 为原发灶病灶糖酵解总量；MTVwb为全身肿瘤代谢体积；TLGwb为全身病灶糖酵解总量；OS为总生存Figure 3 18F-FDG PET/CT imagesof a patient (male,72 yearsold)w ith esophageal squamous cell carcinoma w ith high R-TLG

3讨论

食管癌预后较差，尤其对于无法接受手术治疗的中晚期患者[13]，其治疗方式主要为放疗和化疗。由于无法取得组织病理学分期，其预后评估主要依靠影像学方法。传统影像学方法对于水肿、坏死、瘢痕或残存肿瘤组织无法准确区分，不能充分反映肿瘤负荷。而18F-FDG PET/CT检查通过糖代谢的变化来评估全身肿瘤负荷，不仅能够提供解剖学信息，还能反应肿瘤的生物学信息。

SUVmax为应用最广泛的代谢参数之一，但目前关于SUVmax在食管癌预后中的意义仍有争议[14-16]。本研究结果表明，SUVmax对预测接受放化疗的ESCC患者预后无参考价值，而MTV 及TLG 相关参数对预后有参考价值，这与其他研究结果一致[17-19]。本研究的重点为代谢参数比值对于接受放化疗的ESCC患者预后的影响，结果表明，R-TLG对其具有独立预后意义。之前的研究大多基于原发灶本身，而忽视了淋巴结及远处器官转移对预后的影响[5-8]。如Li等[5]对86例接受非手术治疗的ESCC 患者进行研究，结果证实治疗前MTVp和TLGp是预测ESCC患者预后的良好指标；Shen等[7]的研究结果表明，原发灶SUVmax、MTVp、TLGp和血清鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）为预测ESCC 患者OS期的独立预后因素；这些研究均只探讨了原发灶的相关参数。也有研究除TLGp外还分析了TLGwb，结果证实TLGwb是手术治疗ESCC 患者OS期和PFS期的重要预后因素[20-21]。汤泊等[22]研究结果表明，食管癌放化疗前的TLGwb为影响食管癌患者预后的独立危险因素。邱云亮等[23]研究了73例老年ESCC患者，结果也表明治疗前TLGwb是老年ESCC患者预后的独立危险因素。根据我们的研究结果，在单因素分析中TLGp及TLGwb与预后相关，但多因素分析结果显示，R-TLG 而非TLGp或TLGwb为ESCC患者的独立预后因素，这可能与比值参数的参数校正作用有关，R-TLG能够减少示踪剂剂量和患者体重的不确定性、减少采集时间、图像重建及机器校准等因素所带来的影响[24]，对预测患者的预后意义更大。

迄今为止，转移灶与原发灶代谢参数比值在食管癌中的研究较少。之前有关于SUVmax比值参数的相关研究，如Lin 等[25]分析根治性放化疗前ESCC患者转移淋巴结SUVmax与原发肿瘤SUVmax比值（SUVLN/SUVTumor）的预后价值，结果表明，该比值是患者无远处转移生存率和OS期的独立预后因素；Chen 等[26]对于非手术治疗食管癌的研究也得到类似结果。在本研究中，我们不局限于转移淋巴结，远处器官转移也是我们的研究范围，这样更加能够反映患者的整体情况。此外，本研究不仅关注转移灶与原发灶SUVmax的比值，R-MTV 和R-TLG比值参数也被纳入研究。本研究结果表明，R-TLG 可以从糖代谢负荷方面反映肿瘤的侵袭性，与R-TLG较高的ESCC患者相比，R-TLG较低的患者OS期更长，结果证实了转移灶与原发灶相对代谢负荷的重要性，表明R-TLG 在放化疗ESCC 患者预后分层中的重要意义。

本研究采用第8版美国癌症联合委员会食管癌TNM 分期标准[4]，结果表明，T 分期为影响接受放化疗ESCC患者生存的重要因素。我们联合T分期及R-TLG将患者分为3个亚组进行分析，结果显示各组之间OS期存在差异，进一步表明二者在接受放化疗ESCC患者中的预后价值，可以很好地对患者进行危险分层。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究为回顾性研究，存在选择偏倚；（2）本研究为单中心研究且样本量较少；（3）本研究对象为接受放化疗的ESCC患者，结果是否适用于其他患者尚未可知。

综上所述，ESCC患者放化疗前T 分期及18F-FDG PET/CT 代谢参数R-TLG为PFS期及OS期的独立预后因素，可以指导临床对患者进行危险度的分层，从而制定个体化的治疗方案，使患者获益。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明夏连爽负责文献的检索、数据的收集、统计与分析、论文的撰写与修改；王洋洋、董娴宁负责文献的检索与分析；杨光杰负责命题的提出与设计；李晓旭、高宅崧、张驹负责数据的收集、统计与分析；王振光负责命题的提出与设计、论文的修改与审阅