左甲状腺素钠联合碘131对早期分化型甲状腺癌患者术后甲状腺三项及KPS评分的影响

孙振，贾勐，宋德霸，白军伟

1.商丘市中心医院普外科，河南 商丘 476000；2.河南省人民医院胃肠外科，河南 郑州 450000；3.商丘市第一人民医院甲乳外科，河南 商丘 476100

甲状腺癌属于内分泌系统恶性肿瘤，分化型甲状腺癌发病率占据全部甲状腺癌的90%左右，其中早期分化型甲状腺癌生物恶性程度低，临床主要采用手术治疗，术后予以激素、放射性核素[1]。碘131(131I)可清除术后残余甲状腺组织，降低分化型甲状腺癌术后复发率，但单独使用易出现甲状腺功能减退现象[2]。左甲状腺素钠属甲状腺激素类药物，可维持甲状腺生理功能，抑制促甲状腺激素(TSH)分泌[3-4]。目前左甲状腺素钠、131I 对早期分化型甲状腺癌的影响尚未完全明确。基于此，本研究主要探讨其联合治疗早期分化型甲状腺癌的临床疗效，并分析其对患者术后甲状腺三项、功能状态评分(KPS)、甲状腺相关抗体水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年5 月至2022 年6 月于商丘市中心医院行甲状腺全切术的97 例早期分化型甲状腺癌患者为研究对象。纳入标准：符合早期分化型甲状腺癌诊断标准[5]，且经病理诊断确诊；符合甲状腺全切术手术指征，且成功完成手术者；单侧发病者；治疗前未进行碘剂治疗者；对131I治疗耐受者。排除标准：严重器官功能衰竭者；左甲状腺素钠治疗禁忌证者；近期接受免疫抑制药物治疗者；合并其他恶性肿瘤者。按随机数表法将患者分为对照组48 例和观察组49 例。对照组患者中男性16 例，女性32 例；年龄40～62岁，平均(50.52±3.38)岁；病理类型：甲状腺乳头癌33 例、滤泡状癌15 例；临床分期：Ⅰ期26 例、Ⅱ期22 例。观察组患者中男性19 例，女性30 例；年龄40～63岁，平均(51.63±3.75)岁；病理类型：甲状腺乳头癌36例、滤泡状癌13例；临床分期：Ⅰ期34例、Ⅱ期15 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者行甲状腺全切术，术后4 周给予131I 5.5～7.4 GΒq (剂量150～200 mCi)治疗7 d。在此基础上，对照组予以常规甲状腺素(山东鲁北药业有限公司，国药准字H37021662，规格：40 mg)治疗，初始剂量为20 mg/d，依据患者身体情况逐渐增加剂量，最后剂量维持于40～120 mg/d，连续用药1个月。观察组口服左甲状腺素钠(扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，国药准字H20041605，规格：50 μg/片)，4片/次，1次/d，连续用药1个月。

1.3 观察指标与评价方法 (1)临床疗效[6]：治疗1个月后评价临床疗效。显效：残余肿瘤完全消失，且无转移性淋巴结显影；有效：仍有残余肿瘤，且经检查显示区域淡化；无效：不符合上述标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)甲状腺三项：分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血10 mL，经离心处理10 min(3 500 r/min)收集血清，储存于-80℃冰箱。使用Mindray ΒS-380 型全自动生化分析仪(南京贝登医疗股份有限公司)检测游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、TSH水平。(3)甲状腺相关抗体水平：分别于治疗前后采用电化学发光法检测血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白(Tg)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)水平，上海科美博阳诊断技术有限公司提供检测试剂盒。(4)身体功能：分别于治疗前后采用KPS评分[7]评估身体功能状态，总分为0～100分，分值越高表明身体功能状态越好。(5)免疫功能：分别于治疗前后使用FACSCantoⅡ型流式细胞仪(美国ΒD 公司)检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。(6)血清学指标水平：分别于治疗前后使用Elecsys 2010全自动型电化学发光检测仪(上海罗氏诊断产品有限公司)检测血清细胞角蛋白19 片段(Cyfra21.1)水平。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血清半乳糖血凝素-3(Gal-3)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，武汉优尔生科技公司提供检测试剂盒。(7)不良反应：比较两组患者治疗期间的腮腺部肿痛、皮疹、骨质疏松等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用EXCEL软件建立数据库，常规进行逻辑检错处理，采用SPSS24.0 软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，默认双侧检验；计量资料经K-S检验符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为93.88%，明显高于对照组的77.08%，差异有统计学意义(χ2=5.538，P=0.019＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较(例)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

表2 两组患者治疗前后的甲状腺三项水平比较(±s)Table 2 Comparison on three items of thyroid function between the two groups(±s)

表2 两组患者治疗前后的甲状腺三项水平比较(±s)Table 2 Comparison on three items of thyroid function between the two groups(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

时间治疗前例数49 48治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值49 48 FT3(pmol/L)2.13±0.31 2.10±0.28 0.500 0.618 6.79±1.42a 4.11±0.64a 11.941 0.001 FT4(pmol/L)11.13±1.71 11.26±1.75 0.370 0.712 21.16±2.26a 17.03±2.03a 9.462 0.001 TSH(mU/L)4.02±0.41 4.06±0.43 0.469 0.640 0.16±0.02a 2.63±0.24a 71.795 0.001

2.2 两组患者治疗前后的甲状腺三项水平比较 治疗前，两组患者的甲状腺三项水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的TSH水平明显低于治疗前，FT3、FT4 水平明显高于治疗前，且观察组患者的上述指标改善幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的甲状腺相关抗体水平和KPS 评分比较 治疗前，两组患者的甲状腺相关抗体水平、KPS评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的KPS评分明显高于治疗前，Tg、TGAb、TPOAb水平明显低于治疗前，且治疗后，观察组患者的Tg、TGAb、TPOAb水平明显低于对照组，KPS评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的甲状腺相关抗体水平和KPS评分比较(±s)Table 3 Comparison on thyroid-associated antibody level and KPS score between the two groups(±s)

表3 两组患者治疗前后的甲状腺相关抗体水平和KPS评分比较(±s)Table 3 Comparison on thyroid-associated antibody level and KPS score between the two groups(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

时间治疗前组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数49 48治疗后49 48 Tg(ng/mL)11.46±1.82 11.67±1.89 0.557 0.579 0.63±0.12a 0.96±0.15a 11.977 0.001 TGAb(U/mL)175.34±20.63 182.21±23.38 1.535 0.128 31.06±3.35a 42.29±4.92a 13.164 0.001 TPOAb(U/mL)206.37±48.79 211.19±51.36 0.474 0.637 26.30±4.76a 37.32±6.44a 9.598 0.001 KPS(分)72.13±3.12 73.06±3.25 1.438 0.154 88.32±4.15a 78.94±3.61a 11.867 0.001

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(±s)Table 4 Comparison on immune function between the two groups(±s)

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(±s)Table 4 Comparison on immune function between the two groups(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

时间治疗前例数49 48治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值49 48 CD3+(%)52.12±4.16 52.24±4.20 0.141 0.888 64.26±5.18a 57.79±5.03a 6.239 0.001 CD4+(%)28.46±3.12 28.55±3.23 0.140 0.889 41.45±3.62a 35.68±3.45a 8.033 0.001 CD4+/CD8+1.06±0.24 1.02±0.21 0.873 0.385 1.38±0.30a 1.19±0.27a 3.276 0.001

表5 两组患者治疗前后的血清学指标水平比较(±s，ng/mL)Table 5 Comparison of serological indexes between the two groups(±s,ng/mL)

表5 两组患者治疗前后的血清学指标水平比较(±s，ng/mL)Table 5 Comparison of serological indexes between the two groups(±s,ng/mL)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

时间治疗前例数49 48治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值49 48 Cyfra21.1 1.35±0.17 1.33±0.15 0.614 0.541 1.19±0.13a 1.38±0.19 5.758 0.001 Gal-3 4.36±0.45 4.33±0.41 0.343 0.732 3.38±0.30a 4.35±0.42 13.110 0.001 VEGF 306.35±22.16 303.71±28.63 0.508 0.612 212.26±20.62a 296.63±21.17 19.884 0.001

2.4 两组患者治疗前后的免疫功能比较 治疗前，两组患者的免疫功能指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于治疗前，且观察组的上述指标明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗前后的血清学指标水平比较 治疗前，两组患者的血清学指标水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组患者的血清Cyfra21.1、Gal-3、VEGF水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，对照组患者的血清Cyfra21.1、Gal-3、VEGF 水平与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

2.6 两组患者的不良反应比较 治疗期间，观察组患者的不良反应总发生率为4.08%，略低于对照组的8.33%，但差异无统计学意义(χ2=0.755，P=0.385＞0.05)，见表6。

表6 两组患者的不良反应比较(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

甲状腺癌发病机制较为复杂，多种因素刺激促使甲状腺局部细胞生长异常，加之放射线照射、高碘饮食、内分泌异常，进一步诱发甲状腺癌变[8-9]。

131I属于碘元素放射线同位素，机体吸收131I后，以碘化钠形式聚集于甲状腺滤泡上皮表面，可放射β射线杀灭残留癌症病灶[10]。切除甲状腺后机体内甲状腺激素水平降低，促甲状腺激素水平升高，因而在甲状腺癌术后，使用甲状腺激素类药物，可有效抑制促甲状腺激素释放。研究表明左甲状腺素钠可影响甲状腺激素水平，减轻甲状腺氧化损伤，降低TGAb、Tg水平[11]。本研究结果显示左甲状腺素钠、131I联合治疗临床疗效更高。甲状腺三项是评定甲状腺功能紊乱的主要指标，其中TSH 可促进上皮细胞代谢，提高神经系统兴奋性，促进甲状腺癌细胞生长[12]。本研究发现治疗后观察组患者的FT3、FT4 水平明显高于对照组，TSH水平明显低于对照组，提示左甲状腺素钠可调节甲状腺激素水平，促进甲状腺功能恢复。分析其原因可能为左甲状腺素钠可抑制垂体细胞分泌TSH，有利于维持甲状腺生理功能，抑制癌变细胞生长，减弱甲状腺癌细胞侵袭能力，抑制血管内皮细胞生成。Tg、TGAb、TPOAb 水平可反映甲状腺癌病情进展，其中TGAb 水平升高可增加甲状腺癌术后转移、复发发生风险；TPOAb促进甲状腺激素生成，可作为甲状腺癌术后复发、预后不良的重要指标[13]。本研究结果显示治疗后观察组Tg、TGAb、TPOAb 水平低于对照组，KPS 评分高于对照组，表明早期分化型甲状腺癌术后，左甲状腺素钠、131I联合治疗可能抑制甲状腺癌复发、转移，有助于减缓病情进展。分析原因可能为左甲状腺素钠进入机体后可转变成为T3，促进甲状腺素水平恢复正常，调节甲状腺自身抗体水平，进而降低术后复发、转移风险。

T淋巴细胞功能异常可引起机体免疫紊乱，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低则表明机体免疫功能降低，肿瘤细胞迁移、侵袭能力增强[14]。本研究发现，治疗后观察组免疫功能相关指标高于对照组，表明左甲状腺素钠可改善机体免疫状态，抑制免疫系统对甲状腺细胞的毒性作用，预防长期复发。推测左甲状腺素钠可直接影响甲状腺激素合成、释放能力，调节甲状腺滤泡上皮中相关酶合成，刺激网状内皮系统，提高机体免疫反应能力，进而杀灭肿瘤细胞[15]。Cyfra21.1 属于分化型甲状腺癌去分化的标志物，可用于预测患者复发、转移；Gal-3属于R-半乳糖特异凝集素，可调节肿瘤细胞生长、凋亡，参与肿瘤发生、转移过程；VEGF属于血管内皮细胞特异性生长因子，可促进血管生成能力，增加血管通透性[16]。本研究结果显示，治疗后观察组VEGF、Cyfra21.1、Gal-3水平低于对照组，表明左甲状腺素钠、131I 联合治疗对术后疾病控制效果更加理想，并可增强自主抗肿瘤免疫反应，发挥减毒增效作用。左甲状腺素钠可抑制VEGF 等肿瘤标志物表达，增强机体免疫功能，抑制高级神经中枢反射，进一步抑制癌细胞增殖[17]。由此推测左甲状腺素钠可能调节甲状腺癌细胞生物学行为，进一步提高治疗效果，且存在一定安全性。

综上所述，左甲状腺素钠联合131I应用于早期分化型甲状腺癌手术患者，可提高治疗效果，改善甲状腺激素、甲状腺相关抗体水平，进一步改善其甲状腺功能，并可纠正免疫功能紊乱，降低肿瘤标志物表达水平，有助于抑制术后复发、转移。