托法替布治疗掌跖脓疱病三例并文献复习

王天姿 陆继良 刘永霞 田洪青

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院),山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis, PPP)是一种以掌跖部位红斑基础上反复发作的无菌性脓疱为特征的慢性炎症性疾病,目前缺乏标准的治疗方案,传统药物如阿维A、环孢菌素A(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)等药物常因不良反应而限制使用［1］。JAK抑制剂作为小分子靶向药物,通过抑制JAK-STAT通路影响许多细胞因子发挥作用,从而调节免疫应答、细胞分化、细胞增殖及凋亡等生物学过程［2］。本文报道JAK抑制剂托法替布治疗有效的掌跖脓疱病3例,并对既往文献进行复习。

1 临床资料

患者1,女,25岁。掌跖部位红斑、脱屑及脓疱,伴痒4月余来诊。曾接受雷公藤(TwHF)、CsA、阿维A等系统治疗及外用糖皮质激素有效,皮疹暂时消退,因担心药物不良反应停药,后手掌部皮疹复发,遂来就诊。患者既往体健,否认家族遗传性疾病,否认家族中有类似患者。体格检查：系统检查未见异常。皮肤科查体：掌跖部位红斑、脱屑,其上散在粟粒大脓疱(图1a、1b),双手及双足甲粗糙,可见点状凹陷。辅助检查：组织病理学检查符合掌跖脓疱病(图2)。血常规、肝肾糖脂、感染性抗体、TB-IGRA未见异常。诊断：掌跖脓疱病。获得知情同意并排除禁忌症后给予托法替布5 mg口服日2次,外用糖皮质激素乳膏,用药1周时足部仍有新发皮疹,加用维胺酯50 mg口服日2次。5周后掌跖皮疹显著改善(图1c),瘙痒完全缓解,因口干不能耐受,改维胺酯为雷公藤多苷20 mg口服日3次。用药16周后随访患者,掌跖皮疹进一步消退,脱屑几乎消失,遗留部分暗红斑,未见明显脓疱。治疗期间无明显不适,无发热、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反应,患者对疗效比较满意。停用口服药物,仅以外用复方硝酸咪康唑乳膏维持治疗,1个月后随访患者,诉停药2周时掌跖皮损加重,有少量新发脓疱,并伴瘙痒,但皮损较托法替布治疗前轻。

图1 1a、1b：托法替布治疗前;1c：托法替布治疗5周 图2 表皮角化过度,棘层增厚,见多个脓疱形成,部分棘细胞间水肿,真皮浅层血管周围轻度淋巴细胞、少许中性粒细胞、嗜酸粒细胞(HE,×40)

患者2,男,55岁。掌跖部位及四肢远端红斑、脱屑、丘疹、脓疱,伴痒3个月来诊。院外未诊治。患者既往体健,否认家族性遗传病史,否认家族中有类似患者。体格检查：系统检查未见异常。皮肤科查体：掌跖部位及四肢远端散见红斑、脱屑,红斑、脱屑基础上粟粒大丘疹及脓疱(图3a、3b),部分足趾甲变形,可见点状凹陷及甲毁损。辅助检查：组织病理学检查符合掌跖脓疱病(图4)。血常规、肝肾糖脂、凝血、感染性抗体、TB-IGRA、男性肿瘤标志物未见异常。诊断：掌跖脓疱病。获得知情同意并排除禁忌症后予托法替布5 mg口服日2次,并间断外用复方硝酸咪康唑乳膏。4周后红斑、脱屑显著减轻,甲较前好转,无瘙痒不适,6周后仅见色素沉着及暗红斑,部分暗红斑边缘少量脱屑(图3c、3d),用药10周后随访患者,诉左足皮损基本痊愈,趾甲恢复正常,右足及双手皮损较前进一步改善。治疗期间无明显不适,无发热、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反应。停用托法替布,予外用复方硝酸咪康唑乳膏维持治疗,2个月后随访患者,诉停药4周时在原皮损部位开始出现新发皮疹,部分遗留皮损较前加重,但未超过原皮损范围。

患者3,男,71岁。双手掌红斑、鳞屑及脓疱20余年来诊。曾行组织病理学检查诊断为掌跖脓疱病,服用阿维A、雷公藤多苷、氨苯砜等药物治疗有效,但反复发作,且近3年疗效不佳,并出现口干、手足干裂等难以耐受的不良反应。患者既往冠心病及高血压病史,否认家族性遗传病史,否认家族中有类似患者。体格检查：系统检查未见异常。查体：双手掌红斑、鳞屑,上见脓疱(图5a),部分指甲增厚。辅助检查：血常规、肝肾功、凝血、男性肿瘤标志物未见异常。诊断：掌跖脓疱病。获得知情同意并排除禁忌症后予托法替布5 mg口服日2次,未予其他治疗,2周后红斑、脱屑显著减轻,仍有少量新发脓疱。12周后皮疹几近消退,虎口处轻度角化增厚,仅右手大鱼际处少量红斑鳞屑,其余皮损消退(图5b)。用药16周后随访患者,诉皮损完全消退,用药20周后随访病人,诉皮疹未复发,仍口服托法替布治疗,剂量同前。治疗期间无明显不适,无发热、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反应,患者对疗效满意。

2 讨论

掌跖脓疱病(PPP)是一种慢性复发性炎症性疾病,患病率约0.05%～0.12%［3］,最初被归类为银屑病的一种亚型,但部分研究表明PPP是一种独立的疾病［4］。基因层面上,在寻常型银屑病中发挥重要作用的银屑病易感基因位点1(PSORS1)和与脓疱型银屑病高度相关的IL-36RN基因突变与PPP无明显相关［5-7］。PPP以掌跖部位红斑基础上反复发作的无菌性脓疱为特征,常见角化过度及鳞屑,有时可见皲裂,患者常自觉掌跖瘙痒、灼热感及疼痛［1］,部分患者身上可合并不典型的银屑病样皮损［8］。组织病理学可见：表皮浅层充满中性粒细胞和嗜酸粒细胞的脓疱,银屑病样表皮增生、角化不全,及颗粒层消失。在脓疱形成前,还能观察到类似湿疹的表皮下海绵样水肿形成［9-11］。PPP也可以是SAPHO综合征的部分表现,该类病人还可以合并有滑膜炎、痤疮、骨肥厚、骨髓炎,胸锁关节受累时骨显像可呈特征性的“牛头征”［12］。

PPP病理生理机制复杂,目前尚不完全清楚,既往研究提示外源性或内源性抗原刺激外泌汗腺末端汗管分泌的人抗菌肽-18(hCAP-18)/LL-37等抗菌肽在疾病初始阶段发挥作用,PPP早期疱液的成分来源于末端汗管分泌的汗液,其中含有的抗菌肽如hCAP-18/LL37可能参与炎症的诱导,影响炎症因子表达和Th17/Treg平衡［13-15］。在PPP皮损中能检测到IL-1α,IL-1β,IL-8,IL-17A,IL-17C,IL-17D,IL-17F,IL-22,IL-23A,IL-23受体和IL-36γ水平升高,且在PPP患者中检测到血清TNF-α,IL-17,IL-22和IFN-γ 水平较健康人升高［16,17］,表现出与寻常型银屑病类似的炎症模式,而IL-23—Th17—IL-17轴是炎症发展及慢性化的关键通路。此外,作为炎症的主要累及部位,末端汗管处有明显的朗格汉斯细胞(LCs)、树突状细胞(DC)和中性粒细胞聚集,还有IL-8、IL-36γ和IL-17的显著高表达,提示IL-8和IL-36在脓疱形成中的重要作用［13,18,19］。其中IL-36的正反馈炎症环路能够刺激角质形成细胞和DC持续活化并分泌炎症因子及趋化因子,增强IL-23—Th17—IL-17轴的作用并促进中性粒细胞的迁移［16,20］。

Janus激酶(Janus kinases,JAKs)是胞内非受体型酪氨酸激酶,包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员,在受体-细胞因子结合和受体二聚体过程中,受体相关的JAKs相互交叉磷酸化,进而使信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白磷酸化,激活JAK-STAT信号转导通路,参与I型和II型细胞因子(如IL-6、IL-17、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IFN-γ等)的信号转导,调节免疫应答、细胞分化、增殖及凋亡等生物学过程,在炎症反应中发挥重要作用［2,21］。

托法替布是第一个用于临床治疗的JAK抑制剂,以JAK1和JAK3抑制作用为主,对JAK2、TYK2的抑制作用较弱［22］,通过抑制多条JAK-STAT通路,影响CD4+T细胞、嗜中性粒细胞、DC等炎症细胞的增殖与活化,减少IL-17、IL-22、IL-36、IFN-γ等炎症因子和CCL2、CXCL16等趋化因子的表达和Th细胞的分化,使IL-23-Th17-IL-17轴正常化,减少炎细胞浸润,托法替布能够在多个层面影响炎症的进展［23-25］。国内已批准托法替布用于类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS),近年来大量临床研究也证实了托法替布对银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病的治疗有效性［26,27］。

目前国内尚无托法替布治疗PPP的报道,我们复习了国外关于托法替布治疗PPP的报道9篇(表1),共29例PPP患者,包括诊断为SAPHO综合征的PPP患者24例,女27例(93.1%),平均年龄41.9岁,男2例(6.9%),年龄分别为36岁、67岁。这些患者中大多数对传统治疗手段及阿达木单抗(ADA)、司库奇尤单抗等生物制剂反映不佳,甚至使用阿达木单抗后诱发、加重了PPP。给予托法替布后,几乎所有患者的皮损显著好转,其中6例(21%)患者皮损完全清除,仅1例皮损未见明显改善,可能和随访时间过短(1.9个月)有关,且均未见严重不良反应。在药物用法方面,除1例［25］使用10 mg日2次的高剂量以外,其余均使用了5 mg日2次,其中4例(13.8%)联用了甲氨蝶呤(MTX)。提示常规治疗及生物制剂治疗失败或无法耐受的患者,仍可以尝试JAK抑制剂,单用或联合其他治疗,从而获得满意的临床效果。托法替布最常见的不良反应是上呼吸道感染、腹泻和头痛,其他感染(如带状疱疹)、血脂异常、恶性肿瘤、贫血、白细胞减少和心血管事件等风险增加也有报道,且与剂量相关［36］。有学者报道了2例由JAK抑制剂诱发的PPP,其中1例RA病人使用巴瑞替尼［37］,另1例幼年特发性关节炎病人使用了托法替布［38］,这种矛盾反应的机制尚不清楚,可能是因为托法替布治疗后TNF-α与IFN之间的平衡被打破［39］,也可能是因为JAK抑制剂激活了潜在的感染,从而诱发PPP。本研究中3例PPP患者使用托法替布5 mg日2次治疗期间未见明显不良反应,耐受良好,目前仍在随访中。

表1 托法替布治疗掌跖脓疱病的相关文献报道

PPP目前缺乏特异性的治疗手段,传统的阿维A、环孢素、甲氨蝶呤等口服药物常因不良反应显著而在临床上使用受限,而仅以外用药物及光疗治疗通常效果不佳［40］。依那西普、司库奇尤单抗和IL-36R拮抗剂等生物制剂在PPP患者中也并未展现出治疗的显著优越性［41-43］。由于JAKs在多种细胞因子的信号传导途径中起着共同的下游介质的作用,具有更广泛的活性,与常规生物制剂相比可能会展现更好的临床结果。

本文报道了托法替布治疗有效的PPP 3例,3例患者在接受了托法替布治疗后症状显著改善甚至完全缓解,安全性好,提示托法替布可成为PPP患者的新选择。笔者报道例数较少,且既往有关托法替布治疗PPP的少量文献仅限于病例报告和临床观察,未来仍需要严谨的大规模随机对照实验来评估JAK抑制剂托法替布在PPP治疗中的疗效、安全性以及确定最佳使用方法。